Les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire

 Les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire

Les réactions de cycloaddition sont des réactions mettant en jeu deux partenaires. Au cours de la réaction, les deux partenaires vont se lier pour former un cycle. Les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaires sont aussi des réactions de cycloadditions. Elles font intervenir des dipôles possèdent quatre électrons ! repartis sur trois atomes voisins. Chaque dipôle présent au moins une structure de résonance où les charges opposées sont dans une relation 1,3 c’est cette caractéristique structurale qui a conduit à l’appellation de réaction de cycloaddition dipolaire 1,3. Cette réaction est une méthode de choix pour la synthèse des composés cycliques et hétérocycliques à cinq chaînons7, 8 .

Ces réactions sont également utilisées pour la synthèse des produits naturels comme les dérivés de sucres9 , les !-lactames10 , les aminoacides11 , les alcaloïdes12,13 et des produits d’intérêt pharmacologique comme les pyrazolines ayant plusieurs activités biologiques (antiinflammatoire, analgésique et les herbicides)

Principe

La cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen est une réaction entre un dipolarophile (alcène, alcyne, carbonyle, nitrile) et un composé 1,3-dipolaire (azoture, oxyde de nitrile, diazo-alcane) qui conduit à la formation d’un hétérocycle à cinq atomes (Figure 3). R N N N R » R ‘ + N N N R ‘ R » R Figure 3 : Mécanisme de la cycloaddition de Huisgen15 La cycloaddition dipolaire [3+2] de Huisgen permet donc d’obtenir de manière rapide, reproductible et quantitative une grande variété d’hétérocycles à cinq membres, par l’intermédiaire de liaisons hétéro-atomiques. La réaction de Huisgen proprement dite est une addition entre un alcyne vrai et un azoture pour former un cycle triazole, les conditions classiques de cette réaction nécessitent des températures élevées, des temps des réactions longs et conduisent à un mélange de deux triazoles isomères disubstitués

Figure 4 : Cycloaddition 1,3-dipolaire azoture/alcyne de Huisge Après son identification comme réaction type de la chimie « clic » en 2001, la cycloaddition 1,3-dipolaire thermiquement activée est utilisée en 2002 par Sharpless et coll. pour synthétiser des composés tétrazoles, à partir de fonctions azoture et nitrile (Figure 5).17,18 R N N N N R ‘ + – + N N N N R R ‘ Figure 5 : Formation d’un composé tétrazole par la cycloaddition 1,3-dipolaire azoture/nitrile La même année, les équipes de Meldal et Sharpless19,20 utilisent des sels de cuivre (I) pour catalyser la réaction de cycloaddition entre un azoture et un alcyne. L’utilisation de cuivre (I) comme catalyseur a donné naissance à la cycloaddition 1,3-dipolaire azoture/alcyne catalysée par le cuivre (CuAAC). Cette réaction permet d’obtenir exclusivement le 1,2,3- triazole 1,4-disubstitué et diminue considérablement les temps et les températures de réaction (Figure 6).

Mécanisme réactionnel

Le mécanisme réactionnel de la cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par le cuivre (I), est proposé par Sharpless et coll.21 , il est composé de cinq étapes (Figure 7) – étape A: L’alcyne (1) forme un complexe  » avec le cuivre puis l’acétylènure de cuivre par déprotonation de l’alcyne (2) de la manière suivante Cette étape nécessite des ligands labiles autour de l’atome de cuivre, afin de permettre une compétition avec la fixation de l’azoture. – étape B: L’atome de cuivre active la fonction azoture, qui se substitue à un ligand pour former l’intermédiaire (3). – étape C: Les deux parties réactives peuvent alors se présenter face à face, rendant possible l’attaque du carbone 2 de l’acétylènure sur l’azote 3 de l’azoture pour donner le métallacycle à 6 chaînons (4). – étape D: La contraction du métallacycle (4) conduit au dérivé cuivre-triazole (5). – étape E: Enfin, la protonation du dérivé cuprate de triazole permet d’isoler le composé triazolé 1,4-disubstitué (6) souhaité et de régénérer le catalyseur de cuivre.