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LES QUINOLONES EN ANTIBIOTHERAPIE
GENERALITES SUR LES ANTIBIOTIQUES
DEFINITION DES ANTIBIOTIQUES
Ce sont des substances : chimiques, d’origines biologiques, hémi synthétiques ou synthétiques, susceptibles de provoquer à faibles doses, une perturbation spécifique dans le métabolisme normal de la cellule microbienne, déterminant ainsi l’inhibition de la croissance, voire la mort du microorganisme. Ce sont aussi des substances chimiques élaborées par des microorganismes capables d’inhiber la multiplication (bactériostatique) ou de tuer (action bactéricide) d’autres microorganismes
PRESENTATION DES FAMILLES D’ANTIBIOTIQUES
Les antibiotiques actuels peuvent être classés en plusieurs groupes :
Les bêtalactamines
La famille des bêtalactamines se compose de quatre groupes de molécules : les pénames, les pénèmes, les céphèmes et les monobactames. On doit ajouter les inhibiteurs de bêtalactamases, dont certaines structures sont incluses dans les quatre principaux groupes. La structure de base des bêtalactamines est le noyau azétidinone qui contient la structure carbonyle lactame laquelle est indispensable pour l’activité des molécules. Sur cette structure est fixé un cycle penta-atomique saturé (pénames), insaturé (pènéme), ou hexa atomique (céphèmes). Le noyau azétidinone (seul bêtalactamines monocycliques) peut être substitué et en fonction des substituants de l’atome d’azote, il est possible de distinguer les monobactames, les monocarbames, les monophosphatames ou autre hétérocycle. Actuellement du fait de la complexité de ce groupe il est dénommé mono lactame. Les développements dans ce groupe ont été réalisés grâce aux procédés semi- 6 synthétiques utilisant comme base le noyau commun (acide 6-aminopénicillanique ou 7-aminocéphalosporanique). HC CH C N la structure du noyau bêtalactame O Figure n° 1 : structure du noyau lactame
Les pénicillines
La structure
La famille des pénicillines est complexe. La structure des pénicillines est constituée de trois parties : un noyau thiazolidine fixé sur le cycle azétidinone et d’une chaîne latérale en C- 6 qui permet de les différencier. Elles sont regroupées au sein de la classe des pénames qui comprend les pénicillines, les oxa-1-pénames (ex acide clavulanique) et les carbapénames. 7 N S N R H H O O OH O Figure n° 2 : la structure générale des pénicillines
Classification
Au sein des pénicillines on distingue plusieurs groupes : – pénicilline G – pénicilline M – pénicilline A – les pénicillines α- substitués – les α-carboxypénicillines et α-sulfopénicillines – amidinopénicillines – oxyiminopénicillines 8 Pénicilline G La substance originelle nommée pénicilline était un mélange de plusieurs molécules : pénicilline F, K, X etc.…. La pénicilline G était la molécule la plus active, et utilisée depuis plus d’un demi-siècle en thérapeutique. Sur le carbone en position 6 du cycle azétidinone est fixé un groupement acétamidobenzyle (benzylpénicilline). L’instabilité en milieu acide, fait que ces molécules sont peu absorbées par voie digestive. La benzylpénicilline (pénicilline) est instable en milieu acide. L’introduction sur la chaîne latérale d’un groupement polaire tel qu’un atome d’oxygène (phénoxymethylpénicilline) ou d’un atome de souffre ne modifie pas l’activité antibactérienne mais augmente la stabilité en milieu acide. Pénicilline M L’apparition de souches de Staphylococcus aureus productrices de pénicillinase a nécessité la synthèse de molécules stables à l’hydrolyse de cet enzyme. La première molécule à synthétiser a été la méticilline qui diffère de la benzylpénicilline par la substitution en position 2 et 6 du cycle benzénique par des groupements méthoxy, entraînant un encombrement sérique autour de la liaison amide. Le deuxième type de molécule se caractérise par la présence en ortho du cycle benzénique un pentacycle isoxazole dont la stabilité à l’hydrolyse par les pénicillinases de Staphylococus aureus est augmentée par la substitution par un groupement méthyle en position 5(oxacilline). L’introduction d’un atome de chlore en position 2 (cloxacilline) ou de deux atomes de chlore en position 2,6 (dicloxacilline) ou d’atome de chlore en position 2 et de fluor en position 6 (flucloxacilline) sur le cycle benzénique, augmente la stabilité de cette hydrolyse. Des molécules proches de la méticilline par encombrement sérique ont été développées : la nafcilline, quinacilline et l’aucilline. 9 Pénicilline A [22] Les pénicillines du groupe A peuvent être divisées en deux sous groupe en fonction de la présence d’un substituant ou non sur le groupement aminé. Il est possible de distinguer l’Ampicilline et ces dérivés et les N-acylpenicillinses. L’ampicilline est le D-α- aminobenzylpenicilline. Il y aussi L’épicilline, azidocilline, cyclocilline et hétacilline. La N-acylpénicilline est composé de plusieurs molécules : la pipéracilline, azlocilline, pipéracilline, apalcilline, mézlocilline et la furbénicilline. L’essentiel de l’activité biologique repose sur la nature et l’orientation dans l’espace de cette chaîne latérale. L’ampicilline est moins active sur les bacilles à Gram négatif que la D- ampicilline du fait de l’orientation du groupement aminé. L’introduction d’un groupement para hydroxyle sur le noyau benzénique de l’ampicilline (amoxicilline) augmente l’absorption digestive. Pénicillines α – substitués : 6- α pénicillines Les 6 – méthylbenzylpénicillines seraient les meilleurs analogues structuraux de l’acyl D –Ala que la pénicilline G. Les dérivés de la 6 –méthoxy pénicillines sont de meilleurs inhibiteurs de la transpéptidase que les dérivés 6- methylpenicillines. Les dérivés 6-methoxcarbenicillines possèdent une meilleure activité antibactérienne que la carbénicilline sur les entérobactéries plus ou moins productrices de bêtalactamases, mais elles sont totalement inactives sur les bactéries à Gram positif. 10 Exemple de produit : – la Témocilline est le 6-methoxy-ticarcilline ; – la formidacilline est une pénicilline dérivée de la pipéracilline qui possède un noyau dihydroxyphényle et un groupement 6- Foramidine. Elle est active sur les entérobactéries, les bacilles à Gram négatif non fermentaire mais elle est inactive sur les bacilles à Gram positif. Elle est beaucoup plus active que la Témocilline et le Pipéracilline. Elle est stable à l’hydrolyse par la majorité des bêtalactamases.
INTRODUCTION |
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