LES QUINOLONES EN ANTIBIOTHERAPIE

LES QUINOLONES EN ANTIBIOTHERAPIE

GENERALITES SUR LES ANTIBIOTIQUES

DEFINITION DES ANTIBIOTIQUES

Ce sont des substances : chimiques, d’origines biologiques, hémi synthétiques ou synthétiques, susceptibles de provoquer à faibles doses, une perturbation spécifique dans le métabolisme normal de la cellule microbienne, déterminant ainsi l’inhibition de la croissance, voire la mort du microorganisme. Ce sont aussi des substances chimiques élaborées par des microorganismes capables d’inhiber la multiplication (bactériostatique) ou de tuer (action bactéricide) d’autres microorganismes

PRESENTATION DES FAMILLES D’ANTIBIOTIQUES

Les antibiotiques actuels peuvent être classés en plusieurs groupes :

Les bêtalactamines

La famille des bêtalactamines se compose de quatre groupes de molécules : les pénames, les pénèmes, les céphèmes et les monobactames. On doit ajouter les inhibiteurs de bêtalactamases, dont certaines structures sont incluses dans les quatre principaux groupes. La structure de base des bêtalactamines est le noyau azétidinone qui contient la structure carbonyle lactame laquelle est indispensable pour l’activité des molécules. Sur cette structure est fixé un cycle penta-atomique saturé (pénames), insaturé (pènéme), ou hexa atomique (céphèmes). Le noyau azétidinone (seul bêtalactamines monocycliques) peut être substitué et en fonction des substituants de l’atome d’azote, il est possible de distinguer les monobactames, les monocarbames, les monophosphatames ou autre hétérocycle. Actuellement du fait de la complexité de ce groupe il est dénommé mono lactame. Les développements dans ce groupe ont été réalisés grâce aux procédés semi- 6 synthétiques utilisant comme base le noyau commun (acide 6-aminopénicillanique ou 7-aminocéphalosporanique). HC CH C N la structure du noyau bêtalactame O Figure n° 1 : structure du noyau lactame

Les pénicillines

La structure

La famille des pénicillines est complexe. La structure des pénicillines est constituée de trois parties : un noyau thiazolidine fixé sur le cycle azétidinone et d’une chaîne latérale en C- 6 qui permet de les différencier. Elles sont regroupées au sein de la classe des pénames qui comprend les pénicillines, les oxa-1-pénames (ex acide clavulanique) et les carbapénames. 7 N S N R H H O O OH O Figure n° 2 : la structure générale des pénicillines

Classification

Au sein des pénicillines on distingue plusieurs groupes : – pénicilline G – pénicilline M – pénicilline A – les pénicillines α- substitués – les α-carboxypénicillines et α-sulfopénicillines – amidinopénicillines – oxyiminopénicillines 8 Pénicilline G La substance originelle nommée pénicilline était un mélange de plusieurs molécules : pénicilline F, K, X etc.…. La pénicilline G était la molécule la plus active, et utilisée depuis plus d’un demi-siècle en thérapeutique. Sur le carbone en position 6 du cycle azétidinone est fixé un groupement acétamidobenzyle (benzylpénicilline). L’instabilité en milieu acide, fait que ces molécules sont peu absorbées par voie digestive. La benzylpénicilline (pénicilline) est instable en milieu acide. L’introduction sur la chaîne latérale d’un groupement polaire tel qu’un atome d’oxygène (phénoxymethylpénicilline) ou d’un atome de souffre ne modifie pas l’activité antibactérienne mais augmente la stabilité en milieu acide. Pénicilline M L’apparition de souches de Staphylococcus aureus productrices de pénicillinase a nécessité la synthèse de molécules stables à l’hydrolyse de cet enzyme. La première molécule à synthétiser a été la méticilline qui diffère de la benzylpénicilline par la substitution en position 2 et 6 du cycle benzénique par des groupements méthoxy, entraînant un encombrement sérique autour de la liaison amide. Le deuxième type de molécule se caractérise par la présence en ortho du cycle benzénique un pentacycle isoxazole dont la stabilité à l’hydrolyse par les pénicillinases de Staphylococus aureus est augmentée par la substitution par un groupement méthyle en position 5(oxacilline). L’introduction d’un atome de chlore en position 2 (cloxacilline) ou de deux atomes de chlore en position 2,6 (dicloxacilline) ou d’atome de chlore en position 2 et de fluor en position 6 (flucloxacilline) sur le cycle benzénique, augmente la stabilité de cette hydrolyse. Des molécules proches de la méticilline par encombrement sérique ont été développées : la nafcilline, quinacilline et l’aucilline. 9 Pénicilline A [22] Les pénicillines du groupe A peuvent être divisées en deux sous groupe en fonction de la présence d’un substituant ou non sur le groupement aminé. Il est possible de distinguer l’Ampicilline et ces dérivés et les N-acylpenicillinses. L’ampicilline est le D-α- aminobenzylpenicilline. Il y aussi L’épicilline, azidocilline, cyclocilline et hétacilline. La N-acylpénicilline est composé de plusieurs molécules : la pipéracilline, azlocilline, pipéracilline, apalcilline, mézlocilline et la furbénicilline. L’essentiel de l’activité biologique repose sur la nature et l’orientation dans l’espace de cette chaîne latérale. L’ampicilline est moins active sur les bacilles à Gram négatif que la D- ampicilline du fait de l’orientation du groupement aminé. L’introduction d’un groupement para hydroxyle sur le noyau benzénique de l’ampicilline (amoxicilline) augmente l’absorption digestive. Pénicillines α – substitués : 6- α pénicillines Les 6 – méthylbenzylpénicillines seraient les meilleurs analogues structuraux de l’acyl D –Ala que la pénicilline G. Les dérivés de la 6 –méthoxy pénicillines sont de meilleurs inhibiteurs de la transpéptidase que les dérivés 6- methylpenicillines. Les dérivés 6-methoxcarbenicillines possèdent une meilleure activité antibactérienne que la carbénicilline sur les entérobactéries plus ou moins productrices de bêtalactamases, mais elles sont totalement inactives sur les bactéries à Gram positif. 10 Exemple de produit : – la Témocilline est le 6-methoxy-ticarcilline ; – la formidacilline est une pénicilline dérivée de la pipéracilline qui possède un noyau dihydroxyphényle et un groupement 6- Foramidine. Elle est active sur les entérobactéries, les bacilles à Gram négatif non fermentaire mais elle est inactive sur les bacilles à Gram positif. Elle est beaucoup plus active que la Témocilline et le Pipéracilline. Elle est stable à l’hydrolyse par la majorité des bêtalactamases.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES ANTIBIOTIQUES
I. DEFINITION GENERALE DES ANTIBIOTIQUES
II. PRESENTATION DES FAMILLES D’ANTIBIOTIQUES
II. 1. Les bêtalactamines
II.1.1. Les pénicillines
II. 1. 1.1. Structure générale des pénicillines
II. 1. 1. 2. Classification des pénicillines
II. 1. 2. Les céphèmes
II. 1. 2. 1. La structure générale des céphèmes
II. 1. 2. 2. La classification des céphalosporines
II. 1. 2. 2. 1. Les céphèmes injectables
A. Introduction
B. Classification des céphèmes injectables
II. 1. 2. 2. 2. Les céphalosporines orales
A. Introduction .
B. Classification des céphèmes orales
II. 1. 3. Les carbapénèmes
II. 1. 4. Les monobactames
II. 2. Les aminoglycosides
II. 2. 1. Introduction
II. 2. 2. Classification
II. 2. 3. Mode d’action des aminoglycosides
II. 2. 4. Indications cliniques actuelles
II. 3. Les macrolides
II. 3. 1. La définition des macrolides
II. 3. 2. La classification des macrolides
II. 4. Les tétracyclines
II. 4. 1. Introduction
II. 4. 2. La classification des tétracyclines
II. 5. Les sulfamides
II. 6. Les phénicolés
II. 7. Les antibiotiques polypeptidiques
II. 8. Les ansamycines
II. 9. Les quinolones
II. 9. 1. Introduction.
II. 9. 2. La classification générale des quinolones
II. 10. Les antibiotiques divers
DEUXIEME PARTIE : LES QUINOLONES
I. GENERALITES SUR LES QUINOLONES
I.1. Historique
I.2. Structure des quinolones
I.3. Synthèse des quinolones
I.4. Classification des quinolones
I.4.1. Classification chimique
I.4.2. Classification biologique
I.5. Propriétés physicochimiques
I.6. Mécanisme d’action général des quinolones
I. 6. 1. Transport membranaire
I. 6. 2. Cible cellulaire: ADN gyrase ou topoisomèrase II
II. LES QUINOLONES CLASSIQUES OU QUINOLONES DE PREMIERE GENERATION
II.1. Mécanisme d’action des quinolones classiques
II.2. Etude du spectre et l’activité antibactérienne
II.2.1. Activités bactériostatique
A. Sur Staphylococcus aureus
B. Sur le Streptocoque du groupe D
II.2.2. Souches sensibles à l’acide nalidixique
II.2.3. Souches résistantes à l’acide nalidixique et aux quinolones classiques
II.2.4. Bactériodes
II.2.5 .Activité bactéricide
II.3. Pharmacocinétique des quinolones classiques
II.4. Indications des quinolones classiques
II.5. Les effets indésirables des quinolones classiques
II.6. Les contre-indications des quinolones classiques
III. LES QUINOLONES DE NOUVELLES GENERATION OU FLUOROQUINOLONES
III.1. Relation structure activités
III.1.1.1. Isomère de l’ofloxacine
III.1.1.2. Isomère de la témafloxacine
III.1.1.3. La tosufloxacine
III.1.1.4 .La sitafloxacine
III.1.2. Activité anti mycobactérie
III.1.2.1. Mycobacterium tuberculosis
III.1.2.2. Mycobacterium avium complex
III.2. Mécanisme d’action des fluoroquinolones
III.3. La pharmacocinétique des fluoroquinolones
III.4. Etude du spectre et de l’activité antibactérienne des fluoroquinolones
III.4.1. Etude de la sensibilité en fonction du germe
III.4.1.1. Les coccis à Gram positif
III.4.1.2. Les bacilles à Gram négatif
III.4.1.3. Les Mycoplasmes
III. 5. Place des fluoroquinolones dans l’arsenal thérapeutique anti infectieux
III.5.1. Indication en fonction du type d’infection
III.5.1.1. Septicémie
III. 5. 1. 2. Méningites purulentes
III.5.1. 3. Infections pulmonaires
III. 5. 1. 4. Mucoviscidose
III.5. 1. 5. Maladies sexuellement transmise
III.5 .1. 6. Infection gastro-intestinales
III.5 1. 7. Infections chroniques
III.5.2. Place des fluoroquinolones dans la chimiothérapie de la lèpre
III.5. 3. Les fluoroquinolones et la prévention d’infection dans la leucémie aigue
III.5.4. Etude perspective des nouvelles fluoroquinolones mises sur le marché
III. 6. Tolérance des fluoroquinolones
III.6.1. Photo toxicité
III.6.2 .Troubles gastro-intestinaux
III.6 .3. Troubles cutanés
III.6 4. Atteintes du système nerveux
III.6.5.Troubles visuelles
III.6.6. Troubles hématologiques
III.6.7.Troubles hépatiques
III.6.8. Cardiotoxicité
III.6.9.Tolérances rénales
III.6.10.Troubles musculaires
III.7. Contre indication et précautions d’emploi
III.8. Interaction médicamenteuses
III.9. Mécanisme de résistance aux fluoroquinolones
III.9.1. Notion de résistance
III.9.2. Le mécanisme de résistance
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES