Les protéases et leurs inhibiteurs sécrétés par la cellule épithéliale

Les protéases et leurs inhibiteurs sécrétés par la cellule épithéliale

Le système nerveux entérique 

L’intestin possède une innervation qui lui est propre : le système nerveux entérique (SNE). Ce SNE est un système reflexe semi-autonome composé d’une innervation extrinsèque et intrinsèque. L’innervation intrinsèque est composée de neurones dont les corps cellulaires sont situés dans l’intestin lui-même et a pour fonction de contrôler les processus digestifs (motricité et sécrétion intestinale). L’innervation extrinsèque présente des fibres nerveuses dont les corps neuronaux sont en dehors du SNE et permet la transmission des sensations de la périphérie vers le système nerveux central (SNC).

 L’innervation intrinsèque

 Le SNE est composé d’environ 400 à 600 millions de neurones ce qui correspond à six fois le nombre de neurones de la moelle épinière (Brehmer, 2006). La figure 9 montre l’organisation de ce SNE. Il est constitué de 2 plexi, le plexus myentérique et le plexus sous-muqueux. Ils innervent les muscles longitudinaux et circulaires, la musculaire muqueuse, les artères et la muqueuse. Un réseau interconnecté de neurones afférents primaires intrinsèques permet la détection des stimuli physiologiques et d’induction d’une réponse appropriée : distorsions mécaniques, mouvement des villi, contractions des muscles intestinaux ou encore des changements chimiques de la lumière (Furness et al., 2004). Figure 9 : Organisation du SNE (Furness, 2012) 42 Le SNE est un plexus ganglionnée. Il se compose du plexus myentérique, entre les couches de muscles longitudinaux et circulaires de la musculeuse externe et le plexus sous muqueux qui a des composantes afférentes et efférentes. Les faisceaux des fibres nerveuses relient les ganglions et forment également des plexus qui innervent les muscles longitudinaux, circulaire, la musculaire muqueuse et la muqueuse. Ces plexi ont une organisation neuronale sous forme de ganglions qui sont constitués de corps neuronaux entériques et de cellules gliales. Les neurones entériques des 2 plexi sont fortement interconnectés et dialoguent en permanence afin d’assurer leurs fonctions dans l’intestin (Cooke et al., 1993). Principaux types de neurones composant le SNE : Les Neurones Intrinsèques Primaires Afférents (IPANs) sont situés dans les plexi sousmuqueux et myentériques. Leurs dendrites vont innerver la muqueuse intestinale. Leur axone se projette sur les interneurones et les motoneurones des 2 plexi. Ces neurones vont pouvoir détecter des informations de la muqueuse intestinale et les relayer aux autres neurones du SNE. Ils sont donc en lien étroit avec l’environnement de la muqueuse intestinale et notamment les cellules de l’épithélium. Ils sont sensibles aux stimulations mécaniques de l’intestin comme les distensions intestinales (Clerc and Furness, 2004). Les interneurones sont fortement connectés entre eux et forment une chaine d’excitation qui peut être descendante ou ascendante. Ils sont régulés par les IPANs. Ils permettent la régulation des fonctions intestinales (Furness, 2000). Les motoneurones sont des neurones efférents connectés aux effecteurs. Ils sont présents en majorité dans le plexus myentérique. Ils sont soit excitateurs, soit inhibiteurs des muscles lisses de l’intestin provoquant ainsi respectivement la contraction ou la relaxation des muscles (Brookes et al., 2013). 

 L’innervation extrinsèque

 L’innervation extrinsèque de l’intestin est assurée par des nerfs spinaux et vagaux, des axones du système parasympathique (vagual et sacral) et du système sympathique (ganglions prevertebral) (Blackshaw et al., 2007). Elle est impliquée dans la satiété, les nausées, le contrôle des sphincters, de la détection des douleurs et plus généralement de l’homéostasie. Les nerfs extrinsèques peuvent aussi moduler la motricité gastro- 43 intestinale. Près de 75% des afférences vagales qui innervent l’intestin transmettent des informations sensitives de l’intestin vers le cerveau (Powley and Phillips, 2002). L’information sensitive provenant de l’intestin est envoyée au SNC par 2 voies : via les ganglions nodoses directement au cerveau ou par les ganglions de la racine dorsale par l’intermédiaire de la moelle épinière comme le montre la figure 10. Figure 10 : Innervation extrinsèque du tractus gastro-intestinal (Ratcliffe, 2011) Les IPANs sont multipolaires et leurs terminaisons projettent dans l’intestin. Les neurones vagaux des afférences primaires ont leur corps cellulaire dans les ganglions nodoses et projettent dans le cerveau. Les corps cellulaires des neurones afférent primaires sont dans les ganglions de la racine dorsale, leurs terminaisons se trouvent dans la corne dorsale de la moelle épinière et leur axone passe par le ganglion sympathique pour innerver l’intestin. Ces neurones sensitifs permettent de percevoir le remplissage de l’estomac et de l’intestin, des sensations douloureuses (comme des crampes, des coliques ou des douleurs aigues). Ces perceptions sont dépendantes de facteurs psychologiques, elles augmentent avec l’attention et à l’inverse diminuent avec le manque d’attention. Ces sensations peuvent aussi être réduites lorsqu’une autre douleur est détectée. D’autres informations non directement liées à un organe peuvent être ressenties comme la satiété après un repas (Furness et al., 1999). Les fibres des afférences vagales répondent à de nombreux stimuli comme des distensions mécaniques de l’œsophage ou de l’intestin, des contractions des muscles, au changement de l’osmolarité et de la température, ainsi qu’au contenu luminal. 

 Rôles

L’innervation des muscles intestinaux permet la propulsion du bol alimentaire, son brassage, la modulation de la capacité de réservoir de l’estomac et l’expulsion des pathogènes et des substances nocives. L’œsophage et l’estomac sont en majorité contrôlés par le SNC, l’intestin grêle et le côlon sont régulés par le SNE à l’exception du sphincter anal, modulé par la moelle épinière (de Groat et al., 1981). Le SNE peut induire des mouvements rapides de propulsion (péristaltisme), de mixage (segmentation) et de rétropulsion (expulsion des substances nocives). Les mouvements des fluides entre le lumen et la muqueuse intestinale sont finement régulés. Plus de 2 fois le volume sanguin passe à travers la muqueuse intestinale chaque jour, l’interruption de ce flux peut entrainer des ischémies et être délétère pour la muqueuse (Wright and Loo, 2000). L’activation de neurones sécréto-moteurs par le SNE permet un transport de l’eau et des électrolytes de la lamina propria vers la lumière intestinale afin de maintenir un équilibre dans les fluides du corps (Sjövall et al., 1986)

Table des matières

ABREVIATIONS
Index des figures et tables
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 Composition et fonctions de l’intestin
1- L’intestin
– L’intestin grêle
– Le côlon
2- L’épithélium intestinal
a) Composition et organisation de l’épithélium intestinal
– Les cellules souche
– Les cellules différenciées
b) La fonction barrière de l’épithélium intestinal
– Les jonctions cellulaires
– Le mucus
c) Sa fonction d’absorption
d) Sa fonction de sécrétion
3- Le microbiote intestina
a) La composition du microbiote intestinal
b) Fonctions de la flore intestinale
– Digestion
– Intégrité de la barrière intestinale
– Education du système immunitaire3
c) Notion de bactéries probiotiques
– Probiotiques et cellules épithéliales
– Les bactéries lactiques
4- Le système nerveux entérique
a) L’innervation intrinsèque
b) L’innervation extrinsèque
c) Rôles
d) Communication avec la cellule épithéliale
CHAPITRE 2 L’inflammation et la douleur dans l’intestin
1- Le système immunitaire de l’intestin
a) L’épithélium intestinal : première barrière de l’immunité
– La barrière épithéliale
– Les secrétions des cellules épithéliales
b) Le « Gut Associated Lymphoïd Tissue »
c) Les cellules immunitaires intestinales résidentes
– Les lymphocytes T intraépithéliaux
– Les cellules lymphoïdes innées
– Les cellules dendritiques
– Les macrophages résidents
d) Les cellules immunitaires intestinales inflammatoires circulantes
– Les neutrophiles
– Les macrophages
– Les basophiles, mastocytes et éosinophiles
– Les lymphocytes
2- La réponse inflammatoire intestinale
a) Le rôle central de l’épithélium intestinal
– La reconnaissance des antigènes luminaux
– Régulation des cellules immunitaires
– Le facteur de transcription NFkB
b) La réponse inflammatoire
– La phase vasculaire
– La phase cellulaire
– La phase de résolution
3- La douleur viscérale
a) Définition
b) Les nocicepteurs de la douleur viscérale
– Les récepteurs impliqués dans la douleur viscérale
– L’activation des nocicepteurs
– Les fibres afférentes
– Transmission d’informations
– Communication des nocicepteurs avec le SNC
c) Les médiateurs de la douleur
d) Mesure de la douleur viscérale
CHAPITRE 3  MICI et SCI : pathologies intestinales impliquant inflammation et douleur
1- Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin
a) Aspects cliniques
– La Maladie de Crohn
– La rectocolite hémorragique
– Manifestations extra-intestinales
b) La physiopathologie
– La rupture de la barrière épithéliale
– Les facteurs immunologiques
– La dysbiose
– La douleur
c) Etiologies
– Age/sexe/localisation
– Facteurs génétiques
– Facteurs environnementaux
d) Les modèles animaux
– Colite induite par le Dextran Sodium Sulfate
– Colite induite par le trinitrobenzène sulfonique
e) Les thérapies
– 5-Aminosalicylates
– Les corticostéroïdes
– Les antibiotiques
– Les thiopurines
– Methotrexate
– Les inhibiteurs de calcineurin
– Les anticorps dirigés contre le TNF&
– La chirurgie
– Autres thérapies
2- Le Syndrome du Côlon Irritable
a) Aspect clinique
b) Physiopathologie
– Rupture de la barrière épithéliale
– Modification de la motricité intestinale
– Hypersensibilité viscérale
– Altération de l’axe cerveau-intestin : rôle du stress ?
– Inflammation de bas grade
– Dysbiose
c) Etiologie
– Sexe et localisation
– – Facteurs génétiques
– Stress
– Hypersensibilité et intolérance alimentaire
d) Modèles animaux
– Les modèles de SCI post infectieux
– Le stress d’évitement passif de l’eau ou WAS
– L’injection de cortagine
e) Thérapies
– Les antispasmodiques
– Les antidépresseurs
– Les anti-diarrhéiques
– Laxatifs et accélérateurs de transit
– Modification du microbiote
– Psychothérapie
– Régimes et approches nutritionnelles
CHAPITRE 4 Les protéases
leur implication dans le SCI et les MICI
1- Les protéases à sérine
a) Les élastases
– L’élastase du neutrophile
– L’élastase épithéliale
b) Les trypsines
– Les trypsines digestives : PRSS1 et PRSS2
– La trypsine-3 : PRSS3
– Les trypsines dans les pathologies intestinales
c) La thrombine
d) Les tryptases, chymase et trypsines-like
e) La protéinase-3
f) Les cathepsines
g) Les kallikréines
h) Les granzymes
i) Les Matriptases
j) Expression des protéases à sérine
k) Les protéases microbiennes
2- Les inhibiteurs endogènes
a) Les serpines
b) Les inhibiteurs de type Kazal
c) Les chélonianines
– Le SLPI
– L’ELAFINE
– Structure
– Fonctions
d) Les inhibiteurs de protéases bactériennes
3- Implication des protéases à sérine dans l’inflammation et la douleur
a) Les récepteurs activés par les protéases (PARs)
– Structure et classification
– Le clivage des PARs
b) Rôle dans la perméabilité épithéliale
– Clivages des jonctions cellulaires
– Modification de la barrière de mucu
– Activation des PARs
c) Rôle dans l’inflammation
– Clivage des cytokines et chimiokines
– Induction d’apoptose
– Activation des PARs
d) Rôle dans la douleur
HYPOTHESE GENERALE et
OBJECTIFS DE LA THESE
RESULTATS
PARTIE 1 La trypsine-3 épithéliale
expression et fonction dans le SCI et les MICI
Contexte scientifique : Article: Epithelial expression and function of Trypsin-3 in Irritable Bowel
Syndrome
Résultats complémentaires
L’activité trypsique épithéliale des patients atteints de MICI est augmentée et plus particulièrement la trypsine-3 chez les patients atteints de RCH
Introduction
Matériels et méthode
Résultats
Discussion
Partie 2 : L’ELAFINE : molécule anti-inflammatoire au rôle pléiotropique
Contexte scientifique : La fonction inhibitrice de protéase de L’Elafine est nécessaire à son rôle antiinflammatoire dans la cellule épithéliale
Introduction
Matériels et méthode
Résultats
Discussion
Bibliographies
DISCUSSION
1- La cellule épithéliale au cœur des pathologies intestinales
a) Régulation fine de l’activité protéolytique
b) Actions directes des protéases et de leur inhibiteur sur les cellules épithéliales
2- Les protéases et leurs inhibiteurs sont en interaction perpétuelle avec leur environnement
a) Les cellules immunitaires
b) Les cellules neuronales
c) Le microbiote
d) Les cellules endothéliales
3- Les inhibiteurs de protéases : vers un développement de nouvelles thérapeutiques ?
a) Le potentiel thérapeutique de L’ELAFINE dans la bactérie probiotique L.lactis
b) Développement d’un inhibiteur spécifique de la trypsine-3
CONCLUSION GENERALE
ANNEXE
REFERENCES.

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