Les principales voies moléculaires impliquées dans le cancer du rein

La voie VHL-HIF-VEGF28

Cette voie moléculaire est responsable d’un phénomène de néo angiogenèse tumorale lié à la surexpression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales. Selon Knudson, une mutation germinale inactivatrice du gène suppresseur de tumeur VHL pourrait être à l’origine du développement de tumeurs. En effet, une inactivation du gène VHL est retrouvée dans près de 60% des cas de carcinomes rénaux à cellules claires. La protéine pVHL, produit du gène VHL, est impliquée dans la régulation du facteur HIF responsable de la surexpression de nombreux gènes en cas d’inactivation de VHL. Le sous type HIF1α contrôle la transcription d’un certain nombre de gènes dits « induits par l’hypoxie ».

En présence d’oxygène, HIFα subira une dégradation protéosomale. Cependant, en condition hypoxique, ou en cas d’inactivation de VHL, le complexe pVHL n’entrainera pas de dégradation de HIF1α qui s’accumulera dans le noyau conduisant à une surexpression génique29 . Les gènes médiés par HIF sont nombreux et possèdent des fonctions diverses et variées. Ils vont notamment agir au niveau de l’angiogenèse (VEGF-A, PDGFβ), du métabolisme du glucose (GLUT1), de la glycolyse (6-phosphofructose -2-kinase), du contrôle du pH (anhydrase carbonique dont CA IX), de la prolifération cellulaire (PDGFβ et TGFα) et régulation de l’érythropoïèse (EPO). HIF1 et HIF2 présentent des profils d’expression différents pour ces gènes et il est admis que le sous type HIF2 est plus oncogénique que le sous type HIF1.

L’activation de ces nombreux gènes facilite la survie cellulaire en condition d’hypoxie, stimule la croissance tumorale et empêche le phénomène d’apoptose en situation pathologique. Le VEGF est un facteur pro angiogénique jouant un rôle prépondérant dans la néo angiogenèse et la carcinogénèse du carcinome rénal à cellules claires. Les récepteurs au VEGF (VEGFR), sont des récepteurs transmembranaires médiés par une activité tyrosine kinase. Le VEGFR2, principalement exprimé aux niveaux des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, aura une action majeure sur la néo angiogenèse tumorale. D’autres cibles que le VEGF, telles que le PDGF, le TGFα, le CA IX et les gènes du métabolisme du glucose pourront aussi être impactées par l’activation de HIF et avoir un Les principales voies moléculaires impliquées dans le cancer du rein 49 retentissement sur le phénomène de carcinogénèse avec notamment un impact sur l’angiogenèse tumorale et dans le maintien des néo-vaisseaux et vaisseaux matures, la prolifération des cellules tumorales, ainsi que sur la survie de la cellule tumorale en situation de stress .

La voie PI3K-AkT-mTOR28

Cette voie moléculaire se situe en aval des récepteurs tyrosine kinases des facteurs de croissance et en parallèle de la voie des MAP Kinases. Dans cette voie, une activation en cascade la PI3K est responsable de l’activation de AkT par phosphorylation du phosphatidylinositol-di-phosphate (PIP2) en phosphatidyl-inositol-tri-phosphate (PIP3). AkT est impliqué dans la régulation de nombreux substrats dont mTOR, qui agit au niveau de la synthèse protéique en stimulant la transduction des ARNm en protéines. L’activation de mTOR est majoritairement régie par la voie PI3K-AkT-mTOR mais est aussi dépendante de la voie des MAP Kinase où mTOR est directement activé par ERK. Ainsi dans le cancer du rein, mTOR va agir au niveau du métabolisme tumoral (survie cellulaire, prolifération) en amplifiant la synthèse protéique mais va également avoir une action pro angiogénique au niveau endothélial par l’intermédiaire d’une augmentation de la traduction des ARNm de HIFα impliqués dans la néo angiogenèse tumorale.