Les maladies cardiovasculaires

Etude de la corrélation entre la C-Reaetive Protein (C.R.P.) et les faeteun de risque eardiovasculaires

Introduction

 Les maladies cardiovasculaires constituent actuellement la première cause de mortalité dans le monde. Il meurt chaque année plus de personnes en raison de maladies cardiovasculaires que de toute autre cause. En effet, selon l’OMS, le nombre de décès imputables aux maladies cardio-vasculaires est estimé à 17,5 millions, soit 46% des décès par maladies non transmissibles selon l’OMS. Parmi ces décès, on estime que 7,4 millions sont dus à un infarctus du myocarde et 6,7 millions à un AVC (chiffres 2012). Si ces faits constituaient un problème de santé publique dans les pays développés, ils s’observent de plus en plus dans les pays en voie de développement. C’est ainsi que plus des trois quarts des décès liés aux maladies cardiovasculaires interviennent dans des pays à revenu faible ou intermédiaire. En 2013, les plus fortes prévalences ont été observées dans les régions d’Afrique et d’Amérique selon l’OMS. Les mesures préventives des maladies cardiovasculaires reposent essentiellement sur la maîtrise des facteurs de risque cardiovasculaires. Certains sont modifiables et d’ autres non. Récemment le recours à des marqueurs biologiques constitue une alternative dans l’évaluation du risque cardiovasculaire. Parmi ces marqueurs, la CRP (protéine c réactive) reste un paramètre de choix. En effet, elle est témoin de la réaction inflammatoire, composante essentielle dans le processus de l’athérogenèse. Se pose alors la question de son évaluation dans la survenue du risque cardiovasculaire en présence d’autres facteurs de risque connus. Nous avons voulu évaluer le risque cardiovasculaire en dosant la CRP chez 143 sujets présentant des facteurs de risque cardiovasculaires (tels que les dys1ipidémies) sur 1424 sujets d’une population Saint Louisienne. 

Maladies cardiovasculaires

 Les maladies cardiovasculaires regroupent un ensemble de pathologies ayant en commun une physiopathologie liée à l’athérosclérose infraclinique. Il peut s’agir de maladies coronariennes telles que l’angor d’effort, l’angor instable et l’infarctus du myocarde ou encore l’insuffisance cardiaque. Elles regroupent également les accidents vasculaires cérébraux de type hémorragique ou ischémique (transitoires ou constitués) ; les pathologies vasculaires périphériques telles que l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs. L’anévrisme aortique et l’insuffisance rénale par néphroangiosclérose en font également partie.

Définition de l’athérosclérose

 Le mot athérosclérose vient du grec athéra -bouillie- et scléros -durcissement-. L’athérosclérose est une sclérose artérielle caractérisée par l’accumulation de lipides amorphes dans la tunique interne du vaisseau (athérome). Elle débute dans la couche profonde de l’intima et se complique de prolifération et d’épaississement de fibres élastiques, d’atrophie des cellules conjonctives, de calcification puis s’étend vers la média (figure 1). Elle atteint surtout les grosses et les moyennes artères (aorte, artère coronaires et cérébrales, artères des membres) dont elle peut provoquer l’oblitération. L’athérosclérose est actuellement considérée comme une maladie inflammatoire chronique, secondaire à l’action sur l’intima du LDL cholestérol oxydé. L’athérosclérose, première cause de mortalité au niveau mondial est la cause la plus fréquente d’infarctus du myocarde (90%). Sa formation est sous la dépendance de facteurs de risque cardiovasculaires 

Facteurs de risque 

Un facteur de risque cardio-vasculaire correspond à un état physiologique, ou une habitude de vie corrélée à une incidence accrue d’une maladie cardio-vasculaire. Il existe des facteurs de risque modifiables et des facteurs de risque non modifiables. 

Les facteurs de risque non modifiables 

Les facteurs de risque non modifiables sur lesquels on ne peut agir sont : l’ hérédité, l’ âge, le sexe. 

Les facteurs de risque modifiables 

Les facteurs de risque modifiables sur lesquels on peut agir sont : les dyslipidémies, l’hypertension, le diabète, le tabagisme, l’ obésité, la sédentarité, le stress. De plus en plus de marqueurs permettent d’évaluer le risque cardio-vasculaire. II. La CRP La CRP est une protéine de la réponse inflammatoire qui fut découverte par TILLET et FRANCIS en 1930. Son appellation découle du fait qu’elle se lie au polysaccharide C du manteau cellulaire de Streptococcus pneumoniae.

Structure 

 La CRP (PTXl) est une protéine appartenant à la famille conservée des pentraxines caractérisée par une structure homopentamérique constituée de 5 sous-unités ou protomères selon DUPUY A.M. et al. [ 11]. Les pentraxines contiennent un domaine commun PTX d’ environ 200 acides aminés. La CRP a un poids moléculaire de 120 000 Da. La CRP et la SAP (sérum amyloïde P) sont toutes deux des pentraxines à chaîne courte. Il existe également des pentraxines à chaîne longue telles que PTX3 et les pentraxines neuronales 1 et 2 qui, contrairement aux pentraxines à chaînes courtes possèdent en plus un domaine additionnel N terminal précédent le domaine PTX. Les pentraxines en tant que première ligne de défense de 1′ organisme permettent à 1 ‘hôte de faire rapidement face à l’infection ou aux lésions en attendant la production d’ anticorps qui font partie de la seconde ligne de défense.

Structure primaire 

Chaque protomère de CRP est constitué d’ un enchaînement de 206 acides aminés reliés par des liaisons peptidiques selon Volanakis [9]. Les 18 premiers acides aminés de la séquence représentent un peptide signal de poids moléculaire 25,039 Figure 2. Structure primaire de la CRP [12] Les résidus Tyr175 et Leu 176 sont indispensables à la liaison de la CRP au récepteur Fe liant également le fragment Fe des immunoglobulines. En effet, une mutation au niveau de ces deux résidus altère la liaison de la CRP à son récepteur Fe. D’ autres résidus ont un rôle fonctionnel. Il s’agit de Phe66, Leu64 , Thr76 qui forment une poche hydrophobe où se fixent deux Ca2 + liés et constituant le site de liaison du protomère; ce site de liaison peut fixer 1 ou 2 ligands. Il s’agit des résidus Tyr 175 et – Asp 11 2 qui assurent le contact avec le fragment (Clq) du complément. Certains résidus assurent un rôle uniquement structural, il s’agit de His 38 et Asn 158 qui interviennent certainement dans la géométrie correcte du site de liaison. 

Structure secondaire

Chaque sous unité de CRP est constituée de 206 acides aminés pliés en 2 feuillets ~ antiparallèles, sauf huit résidus d’acides aminés (168 à 176) qui forment une longue hélice a repliée contre l’ un des 2 feuillets~. Certains acides aminés se trouvant dans la région hydrophobe de la crevasse de la CRP sont impliqués dans la liaison avec le récepteur Fey (FcyR). 

Structure tertiaire

Au niveau de la structure tertiaire monomérique, on retrouve un enchaînement d’acides aminés, organisés en monomère d’hélice a et de feuillets ~· Chaque monomère a un diamètre de 36À. Sur chaque sous-unité de CRP existe un site de liaison phosphocholine à côté de chaque site de liaison Ca2+ [13]. 11.1.4 Structure quaternaire La molécule pentamérique de CRP est formée par 1′ association de 5 structures tertiaires réunies par des liaisons covalentes autour d’un pore central de 30À (figure 3). Le diamètre du pentamère est de 1 02À. Figure 3. Structure cristallographique de la protéine C- réactive complexée avec la phosphocholine

Métabolisme de la CRP

 Le métabolisme comporte l’ensemble des processus de synthèse et de dégradation de la CRP allant du transport à son élimination. 

Synthèse de la CRP

 La sécrétion de la CRP se fait essentiellement au niveau de l’hépatocyte [15, 8, 7] sous l’ action de facteurs de transcription et de cytokines en réponse aux syndromes inflammatoires tels que les traumatismes et les infections (figure 5). Cette synthèse est stimulée essentiellement par 1′ interleukine-6, elle-même potentialisée par 1′ interleukine-! ~ et des facteurs tels que les corticostéroïdes et d’autres hormones. Une fois produite, la CRP est transportée au niveau des tissus endommagés ou du site inflammatoire. Figure 4. Biosynthèse hépatique de la CRP. D’autres sites de synthèse existent comme la plaque d’athérosclérose. Au niveau de la plaque d’athérosclérose, la synthèse est effectuée par les cellules environnantes. La CRP est localisée au niveau de l’intima des vaisseaux athérosclérotiques et apparaît dans les 24 heures suivant un infarctus du myocarde. La CRP apparaît dans les six heures suivant l’inflammation aiguë. Son taux augmente et est maximal après deux jours et peut augmenter jusqu’à 1000 fois la valeur basale. Elle peut baisser en moins de 6 heures après disparition de la source de l’inflammation. Son taux revient à la normale en 1 semaine. 

 Transport 

 Il existe un grand nombre de ligands de la CRP dont les plus importants sont : la phosphocholine, la phosphoéthanolamine, d’autres esters monophosphoriques. 6 La demi-vie est de 19 heures. Elle est indépendante : du taux de CRP, de la physiologie, de la physiopathologie. 11.2.3 Elimination Selon les données expérimentales obtenues par Winston et al. [ 15], le foie est le principal site de clairance et de catabolisme de la CRP. Une partie de la CRP liée à ses ligands est éliminée par les polynucléaires et les macrophages par internalisation [ 13]. Le site de clairance et de catabolisme est le foie. Le principal site d’excrétion est constitué par les intestins, selon les expériences réalisées par Winston et al. chez la souris. 

Régulation du métabolisme 

La modulation de la synthèse de la CRP a été largement décrite par Black S. et al. [7]. Elle passe par les cytokines pro inflammatoires que sont l’interleukine 1 (l’IL-l), 1 ‘IL-6 macrophagique et adipocytaire et le TNF adipocytaire. Ces derniers sont aussi responsables de la synthèse hépatique d’autres protéines inflammatoires telles que la sérum amyloïde A (SAA), l’haptoglobine et le fibrinogène. Le nombre d’hépatocytes intervenant dans la synthèse de la CRP dépend du taux de cytokine sanguin et est proportionnel à la quantité de CRP produite. L’IL-l et le TNF- a potentialisent l’action de l’IL-6. L’IL-l possède en plus la capacité de stimuler la synthèse de L’IL-6. Ce dernier contrôle l’expression de nombreux autres gènes codant pour les protéines de la phase aiguë à travers l’activation du facteur de transcription STATI en association avec l’IL-l p.