Définition de la classe des Hallucinogènes classiques

Les hallucinogènes, une définition d’abord clinique

Quand on parle d’ « hallucinogènes », on parle avant tout de molécules capables d’induire chez la personne qui en consomme des hallucinations, quelles qu’en soient l’origine et la nature. De nombreux agents sont susceptibles d’altérer l’état de conscience et sont donc parfois désignés sous l’appellation d’ « hallucinogènes ». C’est un terme que l’on peut aisément qualifier de « fourre-tout » (48), qui se base sur un effet clinique certes parfois spectaculaire, mais sans toutefois tenir compte dumécanisme qui l’a engendré.
Définir ces « hallucinogènes au sens large » en tant que classe de molécules n’est donc pas un exercice facile du fait de leur grande hétérogénéité, que ce soit au niveau de leur structure chimique, de leur mécanisme d’action ou de leurs effets neuropharmacologiques et psychologiques. Car la capacité à induire des hallucinations et/ou des états de conscience modifiée n’est en rien spécifique des substances hallucinogènes et ne peut suffire à les définir.
D’une manière globale, sont regroupés sous le terme d’ « hallucinogènes » (48,49) :
 Les agonistes cannabinoïdes comme le Δ9-tétrahydrocannabinol (ou THC), principe actif de Cannabis sativa.
 Les anticholinergiques (antagonistes des récepteurs muscariniques à l’acétylcholine) comme la scopolamine, l’atropine et la hyosciamine présentes chez le datura, la mandragore ou la belladone (Solanaceae).
 Les agonistes des récepteurs opiacés κ, comme la Salvinorine A principe actif de la Salvia (Salvia divinorum).
 Les antagonistes des récepteurs ionotropes NMDA (N-methyl-D-aspartate) du glutamate, comme la phencyclidine (PCP) et la kétamine.
 Ceux dont le mécanisme résulte de la libération de catécholamines (noradrénaline, sérotonine, dopamine) qui sont aussi psychostimulants, comme la MDMA (3,4-méthylènedioxymétamphétamine) ou ecstasy.
 Et enfin les agonistes des récepteurs à la sérotonine 5HT2A aussi appelés « hallucinogènes classiques », comme le LSD, la psilocybine (contenue dans les champignons du genre Psilocybe notamment) et la mescaline (Lophophora williamsii).
Dans cette thèse, nous nous concentrerons sur cette dernière classe de molécules, à savoir leshallucinogènes classiques, car, comme nous le verrons par la suite, les plantes dont ils sont issus sont au cœur de véritables cultes dans les sociétés chamaniques qui les emploient. De plus, ces substances sont actuellement étudiées pour leurs propriétés thérapeutiques prometteuses, ce qui sera abordé dans la partie sur la médecine psychédélique.

Définition des hallucinogènes dits « classiques »

D’un point de vue clinique, on entend par « hallucinogènes classiques » les substances psychoactives d’origine naturelle (végétale ou animale) ou semi-synthétique capables d’altérer puissamment la perception (visuelle, auditive, olfactive, gustative et tactile), la pensée et l’humeur, ainsi qu’une multitude de processus cognitifs, sans provoquer de détérioration mnésique ouintellectuelle, ni de delirium. Leur consommation engendre des changements au niveau physique,émotionnel, mental et spirituel mais n’entraine ni accoutumance, ni dépendance. Leshallucinogènesclassiques sont d’ailleurs considérés comme physiologiquement sûrs (48,50,51).
Il est important de préciser que pour de telles substances, les phénomènes hallucinatoires attendus surviennent à des doses non toxiques, c’est-à-dire qu’ils ne sont ni annonciateurs ni symptomatiques d’un état de déséquilibre physiologique global, provoqué par une intoxication suraiguë ou par le sevrage d’une utilisation chronique. Cette définition exclut notamment les anticholinergiques (datura, belladone, mandragore) et les psychostimulants type MDMA.
D’un point de vue pharmacologique, lorsque l’on parle d’hallucinogènes classiques, on fait référence aux substances dont la psychopharmacologie ressemble à celle des dérivés naturels mescaline,diméthyltryptamine (DMT) et psilocybine, et à celle du dérivé hémi-synthétique LSD. Plus précisément,on fait référence aux substances qui exercent leurs effets sur le système nerveux central via une action agoniste (ou une action agoniste partielle) au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5HT2(enparticulier sur le sous-type 5HT2A). C’est pourquoi ils sont aussi appelés « hallucinogènes sérotoninergiques ». Leur mécanisme d’action sera détaillé par la suite (51–54).
Cela se traduit au niveau expérimental par leur capacité à provoquer chez l’animal la même réponse lors de l’épreuve de discrimination de drogue : dans le paradigme de discrimination de drogue, les animaux sont entrainés à produire une réponse comportementale particulière quand on leur administreun agent hallucinogène, et une réponse comportementale différente quand on leur administre unagentneutre, son véhicule (solution saline la plupart du temps). Les agents hallucinogènes utilisés commedrogue d’entrainement sont le LSD, la mescaline, la 5 MeO-DMT et surtout l’amphétaminehallucinogène DOM.
L’épreuve de généralisation du stimulus (aussi appelée épreuve de substitution ou challenge test) permet l’identification d’agents qui produisent des effets de stimulus similaires à ceux de la drogued’entrainement. Elle consiste, de manière simplifiée, à substituer la drogue d’entrainement par lasubstance à étudier chez l’animal préalablement entrainé à distinguer l’hallucinogène« d’entrainement » de son véhicule. Si la substance possède les mêmes effets que la droguehallucinogène d’entrainement, elle entrainera chez l’animal la même réponse comportementale,c’estla« substitution complète ». En résumé, un hallucinogène classique doit produire une substitutioncomplète chez les animaux entrainés à discriminer l’hallucinogène prototype DOM de son véhicule. Ainsi, en répondant à ces caractéristiques cliniques et pharmacologiques, une substance peut être qualifiée d’hallucinogène classique (48,51).

Terminologie des hallucinogènes classiques

De la subtilité à définir cette classe de molécules nait la difficulté à la nommer. Car la complexité et la multiplicité de leurs effets sur l’esprit ne peuvent être que partiellement transcrits. Nombreux sont ceux d’ailleurs qui, ayant été confrontés à leur pouvoir, soulignent la pauvreté de notre vocabulaire concernant cette expérience unique. Différentes appellations leur ont donc été attribuées, en fonction des époques, des découvertes, mais aussi et surtout en fonction des auteurs et de leur point de vue sur l’expérience qu’elles engendrent. Ainsi, ces dénominations sont bien souvent le reflet de la subjectivité de celui qui les nomme.
Dans les sociétés qui emploient de manière traditionnelle les végétaux dont elles sont extraites, leur dénomination revêt un caractère sacré, parfois même affectif, et toujours marqué d’un profond respect vis-à-vis de leur pouvoir hors du commun. Comme nous le verrons par la suite, ces végétaux font partie intégrante de leur mythologie, de leur croyance et de leurs rituels.

Les hallucinogènes classiques : une classe pharmacologique unique

Les psychédéliques forment une classe de substances psychoactives tout à fait singulière, qui se distingue par une psychopharmacologie complexe et extraordinaire, mais aussi et surtout par une histoire avec l’Humanité sans égale.
Comme nous le verrons tout au long de cette thèse, pour comprendre pleinement ces molécules et leur impact sur la condition humaine, de nombreux domaines de recherche autre que la pharmacologie pure sont à envisager. Leur étude dépasse ainsi les frontières habituelles des sciences naturelles pourtoucherl’anthropologie, l’ethnopharmacologie, la psychiatrie, la psychologie, la sociologie, la théologie, la philosophie et peut-être même la métaphysique.
En particulier la dimension spirituelle, habituellement peu rencontrée en pharmacologie, est ici difficilement dissociable de l’expérience qu’ils produisent, ce qui explique leur importance dans lacosmologie de nombreuses cultures chamaniques. C’est ce que traduit cette définition faite en 1990parJaffe : « La particularité qui distingue les agents psychédéliques d’autres classes de drogues est leurcapacité à induire de manière fiable des états de perception, de pensée, et de sentiment altérés qui ne sont pas expérimentés autrement, si ce n’est dans les rêves ou lors d’exaltation religieuse. »
C’est ce que le professeur de psychiatrie et pharmacologie Daniel X. Freedman appelle la « solennité » de l’état induit par les hallucinogènes : « la capacité de l’esprit de voir plus qu’il ne peut décrire, d’expérimenter plus qu’il ne peut expliquer, d’être impressionné par, et de croire en quelque chose plus qu’il ne peut le justifier rationnellement, de vivre des expériences d’illimité et d’infini, de l’ordinaire au plus profond. »

Chimie des Hallucinogènes classiques

Les hallucinogènes font partie de la grande famille des alcaloïdes du fait de la présence d’au moins un atome d’azote (N) dans leur structure. Les alcaloïdes regroupent les produits métaboliques azotés ayant des propriétés alcalines (basiques), d’origine végétale principalement. Ce sont le plus souvent des molécules organiques hétérocycliques. A noter qu’il existe des exceptions dans les hallucinogènes au sens large : le THC du chanvre indien (Cannabis sativa) et la Salvinorine A de la sauge divinatoire (Salvia divinorum) dépourvus d’atome d’azote (58).

Les principales familles chimiques d’hallucinogènes classiques

Selon Richard Glennon les hallucinogènes classiques (ou arylalkylamines) appartiennent à deux familles chimiques (59) :
 Les indoleamines (aussi appelés indolealkylamines) qui regroupent :
Les tryptamines
– Les N-substitués simples d’origine naturelle comme la N,N-Diméthyltryptamine ou DMT, la 5-Methoxy-DMT, la 4-phosphoryloxy-DMT ou psilocybine, et la 4-hydroxy-DMT ou psilocine
– les α-alkyltryptamine synthétique (α Met, 5-Methoxy-α Met) ;
Les ergolines aussi appelées lysergamides comme le diéthylamide de l’acide lysergique ou LSD ;
Les β-carbolines (les harmanes comme l’harmine, l’harmaline) ; cependant, leur classement en tant qu’hallucinogène est sujet à controverse comme nous le verrons dans la partie traitant de l’Ayahuasca.

Les phenylalkylamines qui regroupent 

Les phényléthylamines (ou phénéthylamines) comme la 3,4,5-triméthoxyphénéthylamine ou mescaline, et dont font aussi partie les entactogènes MDA (3,4-méthylènedioxyamphétamine) et MDMA (3,4- méthylènedioxymétamphétamine).
Les phénylisopropylamines aux propriétés hallucinogènes qui dérivent de la famille des phénéthylamines par synthèse chimique (travaux d’Alexander Shulgin, 1967) et qui font partie de la famille des amphétamines hallucinogènes comme le 1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-2- aminopropane ou DOM, la 2,5-diméthoxy-4-bromoamphétamine ou DOB, et la DOI pour 2,5- diméthoxy-4-iodoamphétamine.
Dans la littérature scientifique, on classe plus généralement et plus simplement les hallucinogènes classiques en deux familles chimiques principales (48,49) :
 Les tryptamines subdivisées en deux sous-ensembles : les tryptamines simples possédant une flexibilité conformationnelle importante au niveau de leur structure squelettique (DMT, psilocybine et psilocine) et les ergolines, qui sont des tryptamines élaborées, conformationellement restreintes, c’est-à-dire rigides structurellement (LSD et quelques proches analogues).
 Les phénéthylamines dont le prototype est la mescaline.
Elles traduisent la présence, au sein de leur structure chimique, d’un squelette de base phénéthylamine ou au contraire d’un squelette tryptamine.
Les travaux concernant les relations structure-activité de ces composés, réalisés notamment par Glennon, Nichols et Shulgin et Shulgin, ont donné lieu au développement de ces classes d’hallucinogènes. Ils ont notamment permis la production des dérivés substitués des phénéthylamines,comme la famille des N-benzylphénéthylamines qui se trouvent être de puissants hallucinogènes (25INBOMe, 25B-NBOMe), ou encore des dérivés conformationellement restreints des phénéthylamines comme la nouvelle classe des benzodifuranes dont fait partie la « bromo-dragonFLY » (51) ou Bromobenzodifuranyl-isopropylamine (créée par Parker dans le laboratoire de Nichols en 1998).

Rappel sur le système sérotoninergique

La sérotonine est un neurotransmetteur primordial intervenant au niveau du système nerveux central dans la régulation de nombreux processus physiologiques vitaux :
 les cycles veille/sommeil,
 l’appétit (effet anorexigène),
 l’humeur (action antidépressive),
 l’activité sexuelle,
 la nociception (perception douloureuse),
 la thermorégulation.
Elle agit également sur la libération des autres neuromédiateurs, noradrénaline et dopamine, affectant de ce fait les autres systèmes de neurotransmission. C’est pour cette raison qu’elle est qualifiée deneuromodulateur (61).
De nombreux désordres psychiatriques sont associés à des anomalies fonctionnelles du système sérotoninergique, comme les dépressions, l’anxiété ou encore la schizophrénie.

La sérotonine

La sérotonine, ou 5-hydroxytryptamine (5-HT), est synthétisée dans les neurones sérotoninergiques à partir d’un acide aminé qui passe la barrière hémato-encéphalique, le tryptophane. C’est un acide aminé essentiel, c’est-à-dire fourni uniquement à partir de l’alimentation, que l’on retrouve par exemple dans le chocolat, les œufs et les bananes. Le tryptophane est hydroxylé puis décarboxylé pour donner la 5- hydroxytryptamine, qui sera ensuite stockée dans les vésicules neuronales, puis libérée dans la fente synaptique le cas échéant.

Sérotonine et Psychédéliques : histoire d’un mécanisme complexe

La découverte de la sérotonine comme substance biologique active du système nerveux central(SNC) permit aux chimistes de mettre en évidence la parenté structurale qu’il existait entre ceneurotransmetteur et l’hallucinogène à la mode à cette époque : le LSD. En revanche, il fut moinsévident de déterminer comment celui-ci interagissait avec ce système sérotoninergique : mimait-il les effets de la sérotonine ou au contraire, en bloquait-il les effets ?
En 1953, Gaddum montra d’abord que le LSD antagonisait les effets de la sérotonine dans les tissus périphériques. L’année suivante, plusieurs chercheurs avancèrent donc la même hypothèse : les propriétés psychoactives du LSD étaient la conséquence du blocage des récepteurs sérotoninergiques au niveau du SNC. Mais cette hypothèse fut rapidement oubliée lorsque l’on put mettre en évidence que le 2-bromo-LSD, un dérivé antagoniste de la 5-HT au niveau périphérique, non seulement ne possédait pas de propriété hallucinogène, mais pouvait en plus bloquer les effets subjectifs du LSD. D’autres expériences impliquant des dérivés du LSD confirmèrent que son mécanisme d’action ne résultait pasen un antagonisme central, mais il était en revanche évident que les hallucinogènesinteragissaientavec le système sérotoninergique. En 1961, Freedman montra que l’administration systémique de LSD élevait la concentration cérébrale de sérotonine, et Rosecrans (1967) montra qu’il diminuait le niveau cérébraldu métabolite de la sérotonine, l’acide 5-hydroxyindole acétique (5-HIAA). Ces deux découvertessoustendaient que l’hallucinogène diminuait le turnover (renouvellement) du neurotransmetteur. C’estfinalement en 1968 que l’hypothèse d’une activité agoniste directe sur les récepteurssérotoninergiques centraux du LSD fut pour la première fois avancée par Anden et sescollaborateurs.
En quelques années, d’autres recherches sur la psilocybine, la DMT, la 5-MeO-DMT et sur le dérivéphénéthylamine DOM étayèrent cette hypothèse (48).Puis fin des années 60 début des années 70, l’équipe du docteur Aghajanian montra que le LSD, tout comme les tryptamines simples psilocybine, DMT et 5-MeO-DMT supprimaient la décharge des neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé dorsal et médian du tronc cérébral, et avancèrent l’hypothèse que cet effet suppressif sur les cellules du raphé était à la base de l’action des hallucinogènes.
Mais cette hypothèse fut abandonnée pour plusieurs raisons : d’abord, les hallucinogènesphénéthylamines comme la mescaline ne possédaient pas cette propriété (l’effetsuppressif étaitnettement moins important) ; ensuite, le dérivé ergoline lisuride supprimait égalementcettetransmissiondes cellules du raphé mais était dépourvu de propriété hallucinogène ; et enfin, des études chez lechat montrèrent que cet effet suppressif sur les cellules du raphé durait plus longtemps que les effets subjectifs des hallucinogènes. Il est fort probable que cette action sur les cellules du raphé intervienne dans la psychopharmacologie globale des hallucinogènes indoleamines et on sait maintenant que cetteaction dépressive est médiée par l’activation des autorécepteurs somatodendritiques 5HT1A (62).
On doit l’hypothèse voulant que les hallucinogènes agissent spécifiquement sur les sous-types derécepteurs 5HT2 aux études menées par R.A. Glennon dans les années 80. Dans des épreuves de discrimination de drogues (drug discrimination) réalisées chez le rat, il montra en effet que les antagonistes spécifiques des récepteurs 5HT2 pirenperone et surtout kétanserine, spécifique du soustype 5HT2A, bloquaient la discrimination du stimulus des phénéthylamines et des tryptamines. Ce qui signifie en d’autres termes qu’ils supprimaient les effets subjectifs des hallucinogènes classiques chez l’animal.

Mécanisme d’action

Au niveau neuronal

De nos jours, il est communément admis que le mécanisme d’action des hallucinogènes classiques réside principalement dans l’agonisme (partiel ou total) avec les récepteurs 5HT2A. Cela est supporté par l’accumulation de preuves provenant de la recherche chez l’animal en pharmacologie, électrophysiologie et au niveau comportemental, ainsi que par l’effet bloquant de l’antagoniste spécifique 5HT2A kétanserine chez l’Humain (63). Cependant, cela n’exclut pas la possibilité que leur interaction avec d’autres récepteurs sérotoninergiques et non sérotoninergiques puissent avoir des conséquences psychopharmacologiques et comportementales.
Les profils de liaison aux récepteurs varient considérablement d’une famille chimique à une autre, mais aussi d’un hallucinogène classique à un autre (64). Ainsi, les hallucinogènes phénylalkylamines sont hautement sélectifs des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, en particulier des sites 5HT2A, 5HT2B et 5HT2C. En revanche, les indoleamines se lient de manière relativement non sélective avec les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et 5HT1A ; le LSD et d’autres ergolines hallucinogènes montrent une affinité pour les récepteurs sérotoninergiques, dopaminergiques et adrénergiques (51).
Le LSD, qui est pourtant le plus puissant des hallucinogènes classiques, ne possède qu’une activité relativement faible d’agoniste partiel sur les récepteurs 5HT2A, ce qui suggère que l’activation de ces récepteurs est nécessaire au développement des effets subjectifs, mais n’est pas le seul mécanisme impliqué dans les phénomènes psychédéliques.
De nouvelles études suggèrent en effet que les effets hallucinogènes seraient médiés par la co activation des récepteurs 5HT2A et des récepteurs métabotropiques de sous-types 2 du glutamate (mGluR2) couplés aux protéines G inhibitrices Gi/o via les réactions intracellulaires spécifiques en cascade qu’ellesprovoquent (53).
L’activation des récepteurs 5HT2A est couplée à de nombreuses voies de signalisationintracellulaire.
Les voies de signalisation intracellulaire impliquées lors de l’activation du récepteur 5HT2A par les hallucinogènes semblent leur être propres, mais ne sont pas encore clairement définies : on pensait que la voie principale activée par les hallucinogènes était celle de la phospholipase C (PLC) mais de nouvelles preuves indiquent qu’il y aurait également une stimulation indépendante de la phospholipase A2 (PLA2)(48,51).