LES FRACTURES CHEZ LES DIALYSES CHRONIQUES

Hyperparathyroïdie secondaire et ostéite fibreuse 

L’ostéite fibreuse kystique est caractérisée par un remodelage augmenté lié à une HPT secondaire, cette dernière apparait précocement au cours de l’évolution de la MRC, quand la clairance de la créatinine est en dessous de 60ml/mn/1.73m². L’HPT est une réponse à une série d’anomalies qui initient et maintiennent l’hypersécrétion de la PTH [9]. Les principales anomalies qui contribuent à la pathogénèse de l’hyperparathyroïdie secondaire sont [5]: – L’hyperphosphatémie – L’hypocalcémie – Le déficit en calcitriol (1,25 dihydroxy-vitamine D) 5 – La réduction de l’expression des récepteurs de la vitamine D (VDR), des récepteurs sensibles au calcium, et des récepteurs du FGF23 et Klotho au niveau des glandes parathyroïdes

L’hyperphosphatémie

Trois théories majeures, non mutuellement exclusives, ont été proposées pour expliquer le rôle central de l’hyperphosphatémie dans le développement de l’hyperparathyroïdie [3,4,10,11] – L’induction d’une hypocalcémie – La diminution de la synthèse et de l’activité du calcitriol – L’effet direct de l’hyperphosphatémie dans l’augmentation de l’expression du gène de la PTH. L’hyperphosphatémie contribue à l’hyperparathyroïdie tôt dans la MRC, au moins en partie par le biais de l’hypocalcémie et de l’hypocalcitriolémie. Si on prévient l’hyperphosphatémie, par la restriction des apports en phosphate et en utilisant les chélateurs de phosphate, on peut inverser partiellement l’hypocalcémie, le déficit en calcitriol et l’hyperparathyroïdie [11]. L’élévation initiale de la PTH est appropriée, puisqu’elle entraîne une augmentation de l’excrétion urinaire du phosphate en inhibant sa réabsorption au niveau du TCP, abaissant ainsi la phosphatémie vers la valeur normale. L’HPT tend à corriger l’hypocalcémie en augmentant la résorption osseuse, et le déficit en calcitriol en stimulant la 1- hydroxylation du calcidiol au niveau du TCP [9]. L’effet direct de l’hyperphosphatémie, sur la synthèse et la sécrétion de la PTH dans l’IR avancée, a été démontré par une étude expérimentale qui 6 avait observé qu’un régime hypophosphaté avait permis de diminuer le taux de PTH de 130 à 35 pg/ml [12], sans modification des taux plasmatiques du calcium ni du calcitriol. Le volume des glandes parathyroïdes avait également diminué, suggérant que l’hyperphosphatémie stimule la croissance des parathyroïdes dans l’IR à travers la réduction des ARN messagers de la PTH, en augmentant la stabilité du message post transcriptionnel de cet ARNm [5].

 b- Diminution de l’activité du calcitriol La concentration du calcitriol plasmatique diminue quand le DFG est inférieur à 30ml/mn, mais un taux bas a été retrouvé avec des DFG entre 40 et 80 ml/mn [11,13,14]. Plusieurs facteurs contribuent à la baisse du taux de calcitriol dans la MRC parmi lesquels : – la réduction de la masse rénale – la rétention de phosphate [11] – les toxines urémiques, dont l’acide urique, qui peuvent diminuer la conversion du calcidiol en calcitriol selon des études expérimentales [15,16] – le FGF23, qui diminue la synthèse du calcitriol, en inhibant l’activité de l’enzyme 1-α hydroxylase [17]. Un taux bas de calcitriol conduit à l’hypersécrétion de PTH par des mécanismes directs et indirects. L’effet indirect passe par la diminution de l’absorption intestinale de calcium, entraînant une hypocalcémie qui stimule la sécrétion de PTH. Un déficit en calcitriol peut aussi modifier le set point, de sorte qu’une calcémie normale n’est pas suffisante pour 7 bloquer la sécrétion de la PTH [11]. Cependant d’autres études n’avaient pas confirmé l’altération du set point dans la MRC [5,18]. La réduction du nombre des récepteurs de calcitriol, au niveau de la glande parathyroïde, peut participer à la progression de l’HPT et à la prolifération des cellules parathyroïdiennes, conduisant à la formation de nodules et à l’hyperparathyroïdie tertiaire [19,5]. La prescription du calcitriol et des autres analogues de la vitamine D, peut inverser partiellement l’HPT dans la MRC débutante et avancée [5], et réduire la prolifération des cellules parathyroïdiennes in vitro en bloquant la TGF-α (transforming growth factor-alpha) [20]. 

c- Hypocalcémie Le calcium est un régulateur important de la sécrétion de la PTH, agissant par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique (Casr), qui se trouve à la surface des cellules principales des glandes parathyroïdes [21]. La calcémie totale diminue au cours de l’IRC à cause de la rétention de phosphate, du déficit en calcitriol, et de la résistance à l’action de la PTH au niveau de l’os [5]. La sécrétion de la PTH varie inversement avec la calcémie [22]. Dans la MRC, le nombre de récepteurs de Casr peut être réduit dans les glandes parathyroïdes hypertrophiées, notamment en cas d’hypertrophie nodulaire [23], et l’expression du Casr, liée à la prolifération du tissu parathyroïde, est diminuée [24]. Cette modification des récepteurs peut conduire à une suppression inappropriée de la sécrétion de la PTH par le calcium, entraînant un niveau inadéquatement haut de PTH dans cette situation de calcémie normale ou haute. Le rôle de ce récepteur Casr, 8 dans la régulation de la fonction de la glande parathyroïde, a des implications thérapeutiques directes ; les agents calcimimétiques peuvent diminuer la sécrétion de la PTH, directement en augmentant la sensibilité du Casr au calcium extra cellulaire [21,25], et en diminuant l’expression du gène de la PTH [26], et indirectement en augmentant l’expression des récepteurs de la vitamine D (VDR) au niveau de la glande parathyroïde [27]. L’administration d’agents calcimimétiques réduit la PTH de plus de 50% chez l’homme et le model animal d’IR, et peut supprimer l’hyperplasie parathyroïdienne chez l’animal [28].

L’augmentation du FGF23

Le FGF23, hormone sécrétée par les ostéocytes, agit sur les cellules cibles en se liant et en activant leurs récepteurs en présence du corécepteur Klotho, qui est une protéine transmembranaire synthétisée par les ostéocytes et nécessaire à l’activation du récepteur du FGF23 [29]. Le FGF23 est un peptide circulant, qui joue un rôle clé dans le contrôle de la phosphatémie en régulant l’excrétion rénale du phosphate [9,30,31]. L’hyperphosphatémie et l’augmentation du calcitriol stimulent la sécrétion du FGF23, ce qui entraîne la diminution de la réabsorption tubulaire du phosphate et l’augmentation de son excrétion d’une part, et d’autre part, la diminution de la 1-α hydroxylation avec la baisse du calcitriol. Les patients avec MRC, ont un taux de FGF23 significativement élevé secondaire à l’hyperphosphatémie L’augmentation de cette hormone phosphaturique, dérivée de l’os, apparait tôt et augmente progressivement avec l’aggravation de l’IR, comme une adaptation physiologique pour maintenir la phosphatémie dans les limites normales. En plus de ces effets, le FGF23 a un effet direct sur les parathyroïdes, 9 en inhibant la sécrétion de PTH. Cependant la présence d’un taux élevé de PTH dans la MRC, malgré les concentrations élevées de FGF23, suggère que la glande parathyroïde est relativement résistante à cette hormone dans la MRC, ceci peut être lié à une diminution marquée de l’expression des récepteurs de cette hormone et de la protéine Klotho en cas d’hyperplasie parathyroïdienne.