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La phase de transcription et d’intégration génomique
La transcription inverse
Les VIH ayant pour génome de l’ARN et non de l’ADN, une opération de transcription inverse intervient afin de convertir l’ARN viral en une molécule d’ADN en double hélice, seule structure compatible avec celle de l’ADN cellulaire dans lequel le génome viral doit être intégré pour assurer la réplication du virus. Cette transcription inverse est réalisée par une enzyme virale : la transcriptase inverse, une ADN polymérase ARN-dépendante associée à l’ARN viral dans la nucléocapside. Après pénétration de la capside dans le cytoplasme, la transcriptase inverse parcourt l’ARN viral et le transcrit en une première molécule d’ADN simple-chaîne, ou ADN brin(-). Pendant cette synthèse, l’ARN matrice est dégradé par une activité ribonucléase H portée par la transcriptase inverse. La dégradation de l’ARN est totale, sauf pour deux courtes séquences riches en purines appelées séquences PPT (polypurine tracts). Ces deux courtes séquences vont servir d’amorces à la transcriptase inverse pour la synthèse du second brin d’ADN, le brin(+), en utilisant l’ADN brin(-) comme matrice. L’ADN final produit est ainsi une molécule en double hélice (ADN bicaténaire aussi appelé ADN double-brin). Ce processus de transcription inverse est complexe, et requiert la présence des protéines de nucléocapside fixées sur l’ARN viral puis sur l’ADN brin(-). Une particularité de la transcriptase inverse est de ne pas être fidèle dans sa transcription et de souvent faire des erreurs. C’est la raison pour laquelle le VIH a une très grande variabilité génétique. [2]
L’intégration
L’ADN bicaténaire pénètre dans le noyau cellulaire, selon un processus actif encore mal compris. Cet import nucléaire constitue une particularité propre aux lentivirus qui sont, de fait, capables d’infecter des cellules en phase stationnaire, c’est-à-dire dont le noyau est intact. Pour ce faire, l’ADN bicaténaire est, à ce moment du cycle, étroitement associé à l’intégrase et d’autres composants protéiques viraux et cellulaires, dans un complexe appelé complexe de pré-intégration. Ce complexe possède la capacité d’interagir avec des éléments de la membrane nucléaire, pour traverser cette membrane et accéder à la chromatine cellulaire. L’ADN s’intègre ensuite au hasard dans le génome de la cellule cible, sous l’effet de l’enzyme intégrase. [2]
La phase de transcription du provirus
La transcription
Les deux brins d’ADN de la cellule se désolidarisent localement sous l’effet de l’ARN polymérase. Des bases azotées libres du noyau viennent prendre la complémentarité de la séquence et se polymérisent en une chaîne monobrin, le transcrit primaire. [2]
Épissage des exons et excision des introns
Le transcrit primaire ainsi obtenu est hétérogène. En effet, il est constitué d’une succession d’introns et d’exons . Il doit subir une maturation pour pouvoir être lu par les ribosomes. Il se passe alors une excision des introns et un épissage des exons pour aboutir à un ARNm mature qui sera traduit en protéine dans le cytoplasme. [2]
La traduction de l’ARNm
Une fois sorti du noyau par l’un des pores nucléaires, l’ARNm est lu par les ribosomes du RER (réticulum endoplasmique rugueux). L’ARNm vient en fait se glisser entre les deux sous-unités du ribosome. À chaque codon (groupe de trois nucléotides) de l’ARNm, le ribosome attribue un acide aminé. Les différents acides aminés se polymérisent au fur et à mesure de la lecture. Un codon initiateur AUG (Adénine-Uracile-Guanine) fera commencer la synthèse, tandis qu’un codon stop (UAA ; UGA ; UAG) en marquera la fin. [2]
Maturation des protéines virales
Les polypeptides ainsi formés ne sont pas encore opérationnels, ils doivent subir une maturation dans l’appareil de Golgi. Pour être opérationnelles, ces polyprotéines doivent être clivées par une protéase virale en protéines internes.
La phase d’assemblage et de libération des virus
L’assemblage
Les protéines de structure du virus sont produites sous forme de polyprotéines dénommées polyprécurseurs Gag. Les enzymes virales sont produites elles aussi sous forme de polyprotéines appelées Gag-Pol (Matrice-Capside-Nucléocapside-Protéase-Reverse Transcriptase – Intégrase). Lorsqu’elles sortent de l’appareil de Golgi, les polyprotéines Gag et Gag-Pol sont transportées vers la membrane cellulaire où elles rejoignent les glycoprotéines virales membranaires. Les domaines MA (matrice) de Gag et Gag-Pol interagissent avec la membrane, tandis que les ARN viraux sont capturés par les domaines NC (nucléocapside) de Gag et Gag-Pol. Des interactions entre les différents domaines de Gag, en particulier les capsides, permettent l’assemblage d’une structure globulaire conduisant à la formation d’une particule virale par bourgeonnement de la membrane plasmique. [2]
Le bourgeonnement
Figure 7: Bourgeonnement d’un virion sur un lymphocyte en culture. [2] La capside sort de la cellule infectée en arrachant une partie de la membrane cellulaire (à laquelle ont été préalablement fixées les protéines virales de surface (gp120 et gp41)).
La maturation des virus
Les particules issues du bourgeonnement sont dites immatures. Les interactions des précurseurs Gag et Gag-Pol entrainent un rapprochement de domaines (PR) identiques de la protéase, qui vont dimériser et former une protéase active. Cette auto-activation de la protéase va entraîner la coupure des domaines PR aux alentours, et cette réaction en chaine va permettre l’activation de toutes les protéases virales. Ces dernières vont ensuite couper les polyprécurseurs Gag et Gag-Pol entre chacun de leurs domaines. Ceci va libérer la Matrice de la Capside et de la Nucléocapside, cette dernière restant fixée sur l’ARN viral. Les protéines de capside, par leurs propriétés intrinsèques d’auto-assemblage, formeront la capside à la forme conique caractéristique. Dans cette capside : la nucléocapside, formée de l’ARN viral, des protéines de nucléocapside, de la transcriptase inverse et de l’intégrase. Cette étape de maturation virale est essentielle pour rendre les virions infectieux et prêts à infecter de nouvelles cellules. [2]
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL SUR L’INFECTION A VIH/SIDA
1. DEFINITION DE L’INFECTION PAR LE VIH/SIDA
2. HISTORIQUE DE L’INFECTION PAR LE VIH/SIDA
2.1. Découverte et isolement du VIH.
2.2. Séquençage et découverte du VIH2
3. EPIDEMIOLOGI DE L’INFECTION PAR LE VIH/SIDA
3.1. Dans le monde.
3.2. Afrique de l’Ouest et du Centre
3.3. En Afrique sub-saharienne
3.4. Au Sénégal
4. AGENT PATHOGENE ET PATHOGENIE
4.1. Généralités.
4.2. Structure du VIH
4.3. Cycle de réplication du VIH
4.4. Variantes génétiques et origines du VIH
4.5. Pathogénie
5. HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION A VIH
5.1. Les 3 phases de l’évolution de l’infection à VIH
5.2. Charge virale et taux de lymphocytes CD4
5.3. Quelques images des IO lors de l’infection à VIH/SIDA
6. DIAGNOSTIC DE L’INFECTION A VIH/SIDA
6.1. Le diagnostic sérologique ou indirect
6.2. Le diagnostic direct
7. PRISE EN CHARGE DE L’INFECTION PAR LE VIH
7.1. La prise en charge psychosociale (conseling)
7.2. La prise en charge clinique
7.3. Prise en charge paraclinique
7.4. Prise en charge médicamenteuse de l’infection par le VIH
7.5. Prise en charge nutritionnelle
7.6. La prise en charge vaccinale
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
1. CADRE DE L’ETUDE
1.1. Présentation de la région de Kaolack
1.1. Les facteurs de vulnérabilité de la région face au VIH/SIDA
1.3. Présentation de l’hôpital régional de Kaolack
1.4. Organisation de la prise en charge des PVVIH
2. MATERIEL ET METHODE
2.1. Type et période d’étude
2.2. Population d’étude
2.3. Critères d’inclusion
2.4. Critères de non inclusion
2.5. Recueil de données
2.6. Saisie et exploitation des données
2.7. Contraintes
3. RESULTATS
3.1. Aspects épidémiologiques
3.2. Aspects cliniques
3.3. Aspects paracliniques
3.4. Aspects thérapeutiques
3.5. Aspects évolutifs
3.6. Etude analytique: facteurs associés à l’échec virologique
4. COMMENTAIRES
3.1. Au plan épidémiologiques
3.2. Au plan clinique
3.3. Au plan paraclinique
3.4. Au plan thérapeutique
3.5. Au plan évolutif
3.6. Les facteurs associés à l’échec du traitement de première ligne
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE 1 : Classification clinique de l’OMS pour l’infection à VIH confirmée chez l’enfant (révision 2005 et 2012)
ANNEXE 2 : Classification clinique de l’OMS en 4 stades pour l’infection VIH confirmée chez l’adulte et l’adolescent (révision 2005)
ANNEXE 3 : Traitement curatif des infections opportunistes
