Les facteurs de restriction du VIH

Les facteurs de restriction du VIH-l 

Facteurs de restriction 

Les cellules, susceptibles à une multitude de VIruS, possèdent une panoplie d’éléments de défense pour se prévenir de ces infections. Les facteurs de restriction font partie de ces mécanismes qui empêchent un virus donné de procéder à un cycle viral complet une fois celui-ci entré au niveau du cytoplasme de la cellule infectée. Les facteurs de restriction sont, par définition, des protéines cellulaires spécialisées, effectrices de l’immunité innée, et encodées par des ISGs, des gènes stimulés par l’interféron de type 1 (IFN-I) (Merindol & Berthoux, 2015). De façon générale, ils ont un effet d’inhibition plus important sur des rétrovirus qui sont non spécifiques à l’ espèce de la cellule-hôte. De ce fait, un virus qui parvient à sauter la barrière inter espèce est un virus qui s’ est adapté au nouvel hôte en acquérant des mécanismes de résistance face aux facteurs de restriction présents chez cette espèce.

Facteurs de restriction et VIH-l 

Plusieurs facteurs de restriction ont été identifiés pour avoir une action, de faible à forte, envers le VIH-l  . Ils agissent au niveau de différentes phases de l’infection, et leur efficacité varie selon le type cellulaire impliqué (Merindol & Berthoux, 2015). On peut les classer en deux catégories : ceux qui restreignent le VIH-l avant l’intégration, et ceux qui entrent en jeu après l’intégration du virus afin d’ empêcher sa propagation à d’ autres cellules (Soliman et al. , 2017).

IFITM
Lors de l’infection par le VIH-l , la première étape qu’il est possible de bloquer est l’entrée du VIH-l dans la cellule par IFITMI (<< Interferon-Induced Transmembrane1») (Lu et al., 2011). Cette protéine agit sur la membrane cytoplasmique afm de diminuer sa fluidité, en modulant sa composition lipidique et sa courbature (Li et al. , 2013). Cette soudaine rigidité membranaire empêche 1’hémifusion, le processus durant lequel les hémimembranes externes des bicouches lipidiques du virion et de la cellule fusionnent (Tartour & Cimarelli, 2015). L’ équipe de Liu a pour sa part démontré in vitro que IFITM2 et IFITM3 peuvent interagir avec les protéines d’ enveloppe du VIH-l et ainsi empêcher l’infection entre les cellules (Yu et al., 2015).

APOBEC3G
Deux facteurs de restrictions bloquent l’étape de la transcription inverse du VIH1. Le premier d’ entre eux est APOBEC3G, un des sept membres de la famille des APOBEC (<< Apolipoprotein B editing complex 3 ») (Soliman et al., 2017). Ces protéines, qu’on retrouve à des niveaux variables chez les lymphocytes T CD4+, CD8+, les lymphocytes B et les cellules myéloïdes (Koning et al., 2009), ont une action cytosine déaminase (Harris & Dudley, 2015). Pendant la transcription inverse, durant la synthèse du brin (-) d’ADN viral, les APOBEC3 reconnaissent de façon spécifique des motifs di- ou tri-nucléotidiques «C)CC ou (T)TC) sur l’ADN simple-brin (ssDNA) des rétrovirus (Yu et al., 2004), et provoquent la conversion C-+U de ces motifs (Chelico et al., 2006). Il en résulte une hypermutation de l’ADN viral (Mangeat et al. , 2003). Celuici peut être dégradé par la cellule-hôte, qui le reconnaît comme un ssDNA aberrant compte tenu de la présence de nucléotides d’uracile (Okada & Iwatani, 2016; Yang et al. , 2007). D’un autre côté, si l’ADN viral parvient à s’intégrer au génome de la cellule, la présence d’un grand nombre de mutations peut avoir largement réduit son potentiel infectieux (Mbisa et al. , 2007; Russell et al., 2009). Néanmoins, le VIH-l a développé une façon de contourner cette restriction : la protéine virale Vif permet le retrait d’APOBEC3G des VIrIons en formation, en plus d’entrainer l’ubiquitination de ce facteur de restriction afin qu’il soit dégradé par le protéasome (Sheehy et al., 2003).

SAMHDI
Le second acteur de l’inhibition de la transcription inverse, découvert en 2011 (Laguette et al. , 20 Il) est SAMHD 1 (<< Sterile Alpha Motif And Histidine-aspartate Domain containing protein 1 »). Fortement exprimée chez les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes T CD4+ au repos (Des cours et al. , 2012), cette protéine se situe tant au niveau du cytoplasme que du noyau et n’est inductible à l’IFN-I que dans les monocytes (St Gelais et al., 2012). Le domaine SAM de la protéine permet l’interaction avec de l’ARN ou d’autres protéines, alors que le domaine catalytique HD a une activité dNTPase (Go Id stone et al., 2011; White et al., 2013), scindant les nucléotides (dNTPs) présents dans la cellule. Cette diminution du nombre total de dNTPs disponibles, provoquée par SAMHD 1, réduit l’efficacité de la synthèse d’ADN lors de la transcription inverse du VIH-1 (Baldauf et al., 2012). Il a également été démontré, in vitro, qu’en présence de peu de dGTP, SAMHD1 peut lier tant les formes simple-brin d’ADN et d’ARN viral et entrainer leur dégradation par son action RNase, particulièrement lors de la transcription inverse (Ryoo et al., 2014). Le VIH-1 ne possède pas de mécanisme pour contrer la restriction médiée par SAMHD1 , bien qu’un tel mécanisme existe chez le VIH-2 (Laguette et al., 2011), le VISsmm et le VISmac (Goujon et al. , 2007) via la protéine virale Vpx.