Les déficits immunitaires primitifs (DIP)

Déterminants de l’état de santé à long terme des patients greffés pour un déficit immunitaire primitif dans leur enfance

INTRODUCTION 

Les déficits immunitaires primitifs (DIP) correspondent à des maladies constitutionnelles chroniques rares, dont la prévalence est de 8,9 cas pour 100 000 habitants au 27/05/2020 (www.ceredih.fr) [1]. Ils regroupent un ensemble d’affections hétérogènes altérant le système immunitaire source d’infections itératives, inhabituelles et/ou sévères pouvant engager le pronostic vital d’où la nécessité d’un diagnostic et d’une prise en charge les plus précoces possible. L’expression des DIP se révèle, pour la plupart, dans l’enfance voire dans les premières semaines et mois de vie pour les formes les plus graves. Actuellement plus de 300 DIP différents ont été décrits avec plus de 420 défauts génétiques retrouvés sachant qu’il existe plus de 1850 gènes impliqués dans le système immunitaire humain. Cette diversité génotypique explique les variabilités phénotypiques vis-à-vis de cette susceptibilité accrue aux infections qui est associée selon le type de DIP à des manifestations soit autoimmunes, soit allergiques, soit auto-inflammatoires, soit lymphoprolifératives, soit néoplasiques. Les DIP sont classés en 9 catégories : les déficits de l’immunité adaptative (cellulaire et humorale), les déficits humoraux, les défauts de régulation immunitaire, les déficits syndromiques, les déficits de l’immunité innée, les déficits du complément, les déficits de la phagocytose et de l’opsonisation, les pathologies auto inflammatoires et les phénocopies des déficits immunitaires héréditaires. La prise en charge des DIP s’étaye sur 2 stratégies principales : un traitement conservateur et un traitement curatif représenté par la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). La première correspond à la prophylaxie anti-infectieuse compte tenu de la morbi-mortalité majeure consécutive aux infections bactériennes, fongiques et virales. Celle-ci repose sur une éducation thérapeutique du patient et de sa famille, une chimioprophylaxie primaire et/ou secondaire par antibiotiques et/ou antifongiques, la substitution par immunoglobulines polyvalentes IV ou SC, des vaccinations et des règles hygiéno-environnementales adaptées au DIP. La deuxième, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), constitue le seul traitement curatif. Concernant les DIP sévères représentés par les déficits immunitaires combinés sévères (DICS), affectant la différenciation des lymphocytes T associés directement ou indirectement à un déficit lymphocytaire B, la greffe est la seule option thérapeutique, sans laquelle l’enfant décédera durant sa première année de vie  . Les premières GCSH pour un DIP, en particulier pour les DICS et le Syndrome de Wiskott Aldrich (WAS), ont été réalisées en 1968  . Depuis des progrès majeurs ont été réalisés dans ce domaine grâce à la 3 précocité de diagnostic avec le dépistage néonatal  et de la prise en charge, une meilleure gestion des antécédents et comorbidités infectieuses, de l’état général pré-greffe, de la caractérisation HLA des greffons, de l’utilisation de conditionnements d’intensité réduite voire non myéloablatifs diminuant la toxicité, de l’immunosuppression. Ainsi, les indications de GCSH, initialement réservés aux DIP incompatibles avec la vie, ce sont étendues à un spectre croissant d’immunodéficiences sévères ou de mauvais pronostics évolutifs  . Les résultats pronostiques, en termes de taux de guérison pour des GCSH compatibles (donneur apparenté ou non apparenté), sont de 90 % pour les DICS versus 70 % pour les non DICS  . Ce taux chute à 50 % pour des GCSH partiellement compatibles avec une fréquence accrue des complications post greffe altérant la qualité de vie  . Les taux de survie et de guérison sont d’autant plus élevés que la greffe est précoce avant 6 mois, voire avant 3 mois pour les DICS, en l’absence d’infections virales et respiratoires pré-greffe  . Kang et Gennery, rapportent différents facteurs de survie des greffés selon le DIP : l’origine du greffon, le conditionnement, le chimérisme, l’anomalie génétique, les atteintes d’organes  . En termes de qualité de vie, Barlogis et al rapportent sur une cohorte nationale de DIP, pour les patients greffés durant leur enfance, une meilleure qualité de vie par rapport aux non greffés concernant les scores d’état de santé général et composite physique chez les adultes, ainsi que le bien-être physique chez les adolescents  . Au regard de la rareté de ces affections et de leurs spécificités, il est complexe de définir une procédure de greffe universelle. Les connaissances parcellaires sur les déterminants des résultats de la greffe, de l’état de santé et de la qualité de vie à moyen long terme des patients greffés pour un DIP, compliquent l’évaluation et la validation des stratégies thérapeutiques de GCSH.

Le type d’enquête 

 Il s’agit d’une étude de cohorte mixte, ouverte, multicentrique dans les centres de compétences couvrant l’ensemble des régions : Alsace, Aquitaine, Auvergne, Basse Normandie / Pays de Loire, Bourgogne/Franche-Comté, Bretagne, Centre, Champagne Ardenne, Haute-Normandie, Île-de-France, Languedoc-Roussillon, Limousin, Lorraine, Antilles, La Réunion, Nouvelle-Calédonie / Tahiti, Nord–Pas-de-Calais, Picardie, PoitouCharentes, PACA/Corse, Rhône-Alpes et 30 CHU. Elle est nichée dans une cohorte, nommée CEREDIH F-CILC (French-Childhood Immunodeficiency Long-term Cohort) incluant tous les cas prévalents et incidents de DIP, issue du registre CEREDIH. 

La population de l’étude

 La population de l’étude est issue de la F-CILC, cohorte de suivi conduit par le CEREDIH dans laquelle les participants répondent aux critères suivants :

Critères d’inclusion

 Est inclus tout sujet satisfaisant l’ensemble des critères suivants :  Inclus dans le registre CEREDIH o Diagnostic de DIP o Prise en charge du DIP initié dans l’un des centres investigateurs o Résidant en France  Âge inférieur à 18 ans au moment du diagnostic de DIP  Vivant  Ayant donné́ son accord pour participer à l’étude  Autorisé à participer à l’étude par les parents ou représentants légaux, pour tout sujet mineur.  Greffé dans l’enfance  Recul par rapport à la greffe > ou = à 5 ans Pour chaque patient, la date d’entrée dans la cohorte correspond à la date de diagnostic de la DIP de l’enfance.

Critères de non-inclusion

 Ne peuvent être inclus les sujets ne respectant pas au moins l’un des critères d’inclusion préalablement cités.

Critères d’exclusion

 Sont exclus tous les sujets présentant au moins l’un des critères suivants :  Déménagement hors de France après l’inclusion  Retrait de consentement/refus du suivi ;  Non-répondant lors de 3 vagues successives d’enquête.