Cellules souches hématopoïétiques

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) ont la propriété d’être multipotentes [1], elles ont donc la capacité d’auto-renouvellement et de différenciation. Les CSH peuvent donc proliférer et se différencier et sont à l’origine de tous les types de cellules hématopoïétiques matures, tels que les érythrocytes, les plaquettes ou les lymphocytes, qui constituent le système sanguin [6]. Le processus de formation et de renouvellement de ces différentes cellules se nomme hématopoïèse. Suivant le stade de cellule souche, l’hématopoïèse donne lieu à la production de progéniteurs. Les progéniteurs sont des cellules engagées dans une lignée de différenciation, soit myéloïde ou lymphoïde et se différencient ultimement en précurseurs. Les précurseurs vont ensuite permettre la production de cellules hématopoïétiques matures [6]. Les sources de CSH chez l’humain sont multiples. La moelle osseuse constitue la source principale de cellules souches hématopoïétiques. On retrouve aussi des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. [6]. Enfin, le sang de cordon est une source de cellules souches de plus en plus utilisée de nos jours à des fins médicales.

Cellules souches de sang de cordon ombilical

Plus récemment, les cellules souches collectées à partir du sang de cordon ombilical sont devenues une source intéressante de CSH à des fins thérapeutiques. Normalement traité comme un déchet biologique, le sang de cordon est désormais reconnu comme étant une source riche en CSH [7]. Cette source de CSH est principalement utilisée pour traiter des personnes dont les cellules de la moelle osseuse sont affectées, dans le cas d’une aplasie ou d’un cancer par exemple et qui sont en attente d’une greffe de cellules souches [6, 7]. Elles peuvent donc être utilisées autant pour la greffe autologue qu’allogénique [6]. Par contre, cette source très intéressante de cellules souches possède aussi ces limitations. En effet, une unité de sang de cordon, c’est-à-dire qui provient d’un seul cordon ombilical, possède un nombre de cellules souches assez limité. Ainsi, dû à une faible présence de cellules souches, il est difficile de greffer un patient adulte avec succès. Le sang de cordon est donc une option envisagée pour le traitement de patients pesant moins de 50 kg, majoritairement des enfants [7]. Par leur potentiel d’auto-renouvellement et de différenciation, ainsi que leur accessibilité, les CSH issues du sang de cordon représentent d’ailleurs une source intéressante de CSH à des fins de recherche.

Hématopoïèse

Le processus de production et de renouvellement des diverses cellules sanguines se nomme hématopoïèse. Ce processus inclut la différenciation des CSH en des cellules sanguines plus matures ayant une seule fonction spécialisée (Figure 1.1) [8, 9]. La majorité des cellules souches hématopoïétiques humaines possèdent le marqueur phénotypique CD34+ à leur surface [6]. L’expression de ce marqueur sera par la suite perdue en cours de différenciation. L’hématopoïèse se déroule à différents endroits selon le stade de développement [9]. Lors du développement embryonnaire, les CSH sont produites dans la région de l’aorte-gonade-mésonéphros [9]. Elles vont par la suite migrer vers le placenta et le foie entre 5 et 12 semaines suivant la conception pour compléter leur maturation [9]. Entre 12 semaines suivant la conception et la naissance, les CSH vont plutôt migrer vers la rate pour leur maturation [9]. Enfin, près de la naissance, les CSH vont se diriger vers la moelle osseuse pour compléter leur maturation [8, 9]. Suivant la naissance, la moelle osseuse devient l’unique site de l’hématopoïèse [8, 9]. Durant ce processus, les cytokines et les facteurs de croissances présents dans l’environnement extracellulaire et l’expression génique propre aux cellules déterminent la voie dans laquelle elles vont poursuivre leur différenciation [6]. Les CSH les plus primitives peuvent ainsi engager leur différenciation vers deux grandes lignées, la lignée myéloïde ou la lignée lymphoïde. À partir du progéniteur lymphoïde commun, la différenciation dans la voie lymphoïde mène à la formation des lymphocytes B, des lymphocytes T, ainsi que des cellules Natural Killer (NK) [6]. Les cellules souches engagées dans la voie myéloïde peuvent quant à elles s’engager, à partir du progéniteur myéloïde commun, vers la voie menant à la production d’érythrocytes ou de mégacaryocytes responsables de la production de plaquettes ou celle menant à la production des granulocytes et des monocytes [6]. Ainsi, les cellules en différenciation passent par plusieurs stades intermédiaires. Chacun de ces stades donne lieu à un répertoire de cellules de plus en plus différenciées, engagées de plus en plus définitivement dans leur lignée. L’ultime stade de différenciation donne lieu à un seul type cellulaire, ayant une seule fonction spécialisée [8]. Ces cellules adoptent d’ailleurs des phénotypes et des caractéristiques en évolution durant la différenciation, jusqu’à ce qu’elles deviennent matures. Ce sont ces phénotypes, plus précisément les marqueurs phénotypiques retrouvés à la surface des cellules, qui permettent de suivre l’évolution de l’hématopoïèse. Ces différentes cellules progénitrices ou précurseurs possèdent ainsi un potentiel de prolifération et de différenciation qui diffèrent entre ces stades de maturation. [6] À maturité, les cellules quittent la moelle osseuse pour se diriger vers le système sanguin, où elles pourront exercer leurs fonctions. L’hématopoïèse est un processus qui se déroule tout au long de la vie d’un être humain, ce qui permet le renouvellement constant des cellules sanguines [8].
L’hématopoïèse débute avec les CSH ayant les propriétés d’auto-renouvellement et de différenciation. Lors de leur différenciation, les cellules perdent leur potentiel d’auto-renouvellement et peuvent s’engager dans l’une ou l’autre des voies de différenciation : la voie lymphoïde ou la voie myéloïde.

Érythropoïèse

L’érythropoïèse est le processus de l’hématopoïèse qui permet la production des globules rouges, aussi connus sous le nom d’érythrocytes [10]. Elle se déroule donc dans la moelle osseuse. L’érythropoïèse débute via les cellules souches hématopoïétiques qui produisent les progéniteurs érythroïdes. Les progéniteurs les plus primitifs sont les burst forming unit-erythroid (BFU-e) [6]. Les BFU-e produisent ensuite les colony forming unit-erythroid (CFU-e) [6]. Les CFU-e sont donc les progéniteurs les plus tardifs et produisent les précurseurs érythroïdes, qui eux, passent par de multiples étapes de différenciation érythroïde pour former les réticulocytes [6, 10]. L’érythropoïèse est largement régulée par l’érythropoïétine (EPO) [11]. En fait, l’EPO stimule l’érythropoïèse en liant et activant le récepteur EPO à la surface des progéniteurs érythroïdes [11, 12]. Lors de l’apparition de ce récepteur, les cellules sont définitivement engagées dans la voie de différenciation érythroïde. Plus spécifiquement, l’EPO favorise la prolifération, la différenciation et la survie de ces progéniteurs, via diverses voies de signalisation [11, 12]. De plus, l’effet combiné de l’EPO et du facteur de croissance stem cell factor (SCF), favorise l’expansion des progéniteurs érythroïdes [11]. Au cours de ce processus de différenciation, des changements phénotypiques apparaissent à la surface des cellules. Cela se traduit par l’apparition ou la disparition de certains récepteurs de surface [13]. Tout d’abord, l’expression du marqueur CD34 est rapidement perdue chez les progéniteurs érythroïdes [14]. L’expression du marqueur CD71 (récepteur de la transferrine) se fait plus primitivement chez les cellules impliquées dans l’érythropoïèse. Effectivement, l’expression du marqueur CD71 est plus élevée chez les progéniteurs érythroïdes plus primitifs, soit les BFU-e [14]. Son expression décroît au cours de la différenciation érythroïde et il y a perte de ce marqueur lors de la maturation finale des précurseurs érythroïdes en réticulocytes [8, 14]. Au contraire, l’expression du marqueur CD235a (glycophorine A) se fait plus tardivement au cours de la différenciation érythroïde [13]. Ainsi, CD235a est absent au stade de progéniteur érythroïde et son apparition est remarquée au stade de précurseur érythroïde [13]. L’apparition de CD235a se fait donc chez les cellules érythroïdes plus matures et ce phénomène est accompagné d’une hémoglobinisation des cellules [13]. Ces deux marqueurs permettent donc de suivre l’évolution de la différenciation des cellules impliquées dans l’érythropoïèse. De plus, les cellules engagées dans l’érythropoïèse subissent de nombreux changements morphologiques tout au long des étapes de différenciation érythroïde (Figure 1.2). Les CSH impliquées dans l’érythropoïèse sont majoritairement retrouvées sous forme de progéniteurs érythroïdes produisant par la suite les précurseurs érythroïdes : les érythroblastes. On les retrouve initialement au stade de proérythroblaste. À ce stade, les cellules sont très grosses et plus ou moins rondes. La chromatine prend beaucoup de place dans la cellule et le pH du cytoplasme est acide étant donné sa richesse en ARN [15]. Par la suite, on retrouve le stade érythroblaste basophile, où les cellules ont diminué en taille et où le cytoplasme est toujours acide [15]. Ensuite, lors du stade érythroblaste polychromatophile, les cellules ont encore un peu diminué en taille et la chromatine commence à se condenser vers la paroi cellulaire [10, 15]. C’est à ce moment que le cytoplasme commence à devenir basique, étant donné la synthèse d’hémoglobine [10]. Suivant cela, les cellules passent au stade d’érythroblaste acidophile, qui est le dernier stade avant l’énucléation. Ainsi, les cellules ont encore diminué en taille, la chromatine est très condensée à la paroi cellulaire et le cytoplasme est plutôt basique et constitue la majorité de la cellule. C’est à ce stade que la cellule va expulser son noyau, phénomène appelé énucléation [10, 15]. Enfin, les cellules atteignent le stade de réticulocyte. Les réticulocytes ainsi formés dans la moelle osseuse, ont diminué en taille et contiennent toujours leurs organelles, soit les mitochondries et les ribosomes [10]. Les réticulocytes vont par la suite quitter la moelle osseuse pour rejoindre la circulation sanguine, afin de procéder à la maturation finale en érythrocytes [10]. Les cellules vont ainsi acquérir une forme circulaire et biconcave facilement identifiable. C’est cette transformation morphologique qui va engendrer la perte des organelles, la diminution de taille et la stabilité membranaire et qui va faire en sorte que les réticulocytes maturent en érythrocytes pouvant désormais exercer leurs fonctions [10].