Les cancers gynécologiques 

Les cancers gynécologiques sont des pathologies se formant dans les organes reproducteurs féminins, soit principalement l’utérus (le col et le corps) et les ovaires ainsi que plus rarement, la vulve et le vagin .

Dans l’ensemble, ces cancers représentent approximativement 10 % des décès et des nouveaux cas de cancer chez les femmes chaque année en Amérique du Nord et en Europe (Ferlay et al. 2013; American Cancer Society 2015; Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics 2015; Siegel, Naishadham, and Jemal 2013; Casciato and Territo 2009; Howlader et al. 2016). Dans le cadre de cette thèse, les cancers de l’ovaire et du corps de l’utérus seront principalement abordés.

Le cancer ovarien est difficile à diagnostiquer en raison de la quasi -absence de symptômes au cours des premières étapes de son développement. Plus de 90 % des tumeurs ovariennes se développent au niveau de l’épithélium tandis que les autres se développent plutôt au niveau des cellules stromales ou des cellules germinales. Parmi les cancers ovariens provenant de l’épithélium, plusieurs sous-types ont été désignés. En grande majorité (approximativement 60 %), les cancers épithéliaux sont de sous-type séreux de haut grade, lesquels sembleraient plutôt provenir des trompes de Fallope que de l’ovaire lui-même selon les dernières recherches (Auersperg 2011; McCluggage 20 Il). Le sous-type séreux de haut grade est présent tardivement chez les patientes, diagnostiqué à des stades avancés et répond habituellement bien aux traitements initiaux de chimiothérapie. Les autres sous-types de cancers ovariens épithéliaux (séreux de bas grade, mucineux, endométrioide et cellules claires) sont plutôt présents à un plus jeune âge chez les patientes, donc diagnostiqués à des stades précoces, plus rares, ont une morphologie différente et leurs réponses initiales aux traitements de chimiothérapie varient selon le sous-type (Anglesio et al. 2013; McCluggage 2011).

Plus de 75 % des cas de cancer ovarien sont détectés à un stade avancé, le cancer ovarien a un taux élevé de mortalité et il est le cancer gynécologique avec le plus faible taux de survie sur cinq ans (46 %) (Figure 1.6) (perlay et al. 2013; American Cancer Society 2015; Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics 2015; Lengyel; Siegel, Naishadham, and Jemal 2013; Casciato and Territo 2009; Howlader et al. 2016). Considérant que le cancer de l’ovaire épithélial de sous-type séreux est le plus fréquent et habituellement diagnostiqué tardivement, il sera principalement abordé dans le cadre de cette thèse. Un fait important à considérer au sujet du cancer ovarien et de son faible taux de survie est la faible efficacité des traitements actuels après seulement quelques cycles d’administration avec un risque de récidive estimé à 80-85 % (poley and Del Carmen 2013; Siegel, Naishadham, and Jemal 2013; McCluggage 2011).

Le cancer du corps de l’utérus est le cancer gynécologique le plus fréquent et il est souvent diagnostiqué tôt, ce qui conduit à de meilleurs résultats pour la patiente (Ferlay et al. 2013; American Cancer Society 2015; Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics 2015; Siegel, Naishadham, and JemaI2013; Smith et al. 2001 ; Casciato and Territo 2009). Malgré ces données positives, le taux d’incidence du cancer du corps de l’utérus continue d’ augmenter et, en association, son taux de mortalité est lui aussi en hausse (augmentation de 2,8 % entre 2005 et 2010) (Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics 2015). La plupart des cancers qUI se développent dans le corps de l’utérus commencent au niveau de l’endomètre et sont des adénocarcinomes (> 95%) (Casciato and Territo 2009). Considérant ce fait, le cancer de l’ endomètre sera le sous-type de cancer du corps de l’utérus principalement abordé dans le cadre de cette thèse. Bien que le pronostic du cancer de l’endomètre soit bon, plus de 25 % des patientes sont diagnostiquées à un stade avancé (stade> 1) avec une tumeur primaire invasive subséquemment accompagnée de métastases (plataniotis, Castiglione, and Group 2010). Un obstacle considérable pour ces patientes diagnostiquées avec un cancer avancé/récurrent, même si elles sont traitées avec des thérapies agressives, est que le taux de survie est très faible « 20 %)  (Casciato and Territo 2009).

La progression tumorale 

Avec les importantes statistiques relevées précédemment, il est possible de comprendre que plus le cancer se développe, plus il est difficile de le traiter. Mais avant tout, étudions comment le cancer apparaît en nous, plus particulièrement au niveau des organes gynécologiques. Tous les cancers débutent dans une cellule de notre corps. Plusieurs processus contrôlent l’état de prolifération de nos cellules dans divers tissus, ce qui permet d’avoir un équilibre de croissance et de conserver le nombre de cellules nécessaire à chaque tissu. Au cours de notre vie, nous serons exposés à divers facteurs de risque pouvant causer des altérations à nos cellules et la perte de cet équilibre, soit l’étape constituant l’initiation du futur développement d’une tumeur. Les facteurs de risque chez les femmes pouvant être responsables de cette première altération et causant donc les cancers gynécologiques sont nombreux. Pour le cancer ovarien, le facteur de risque le plus fréquent est la présence d’antécédents familiaux, soit la transmission d’altérations héréditaires dès la naissance (American Cancer Society 2016b; Casciato and Territo 2009). Les gènes BReAl et BRCA2, impliqués dans la réparation de cassures d’ADN double brin par la recombinaison homologue, sont connus pour avoir un impact sur l’incidence des cancers de l’ovaire et du sein (Miki et al. 1994; Brose et al. 2002; Petrucelli, Daly, and Feldman 2013; Pal et al. 2005; King et al. 2003). Fait intéressant, BRCA1 et BRCA2 sont majoritairement mutés dans le sous-type séreux de haut grade du cancer de l’ovaire (Anglesio et al. 2013). L’environnement joue aussi un rôle important pour le développement des altérations sporadiques. En effet, la cigarette (agent cancérigène), l’obésité (augmentation du taux d’hormone), les traitements hormonaux (principalement l’utilisation d’estrogène seule après la ménopause pouvant causer le cancer de l ‘ endomètre), l’absence de grossesse (cycles menstruels) et le diabète sont tous des facteurs de risque associés aux cancers gynécologiques (Casciato and Territo 2009; American Cancer Society 2016a, 2016b; Rebbeck et al. 2005; Weiderpass et al. 1999). Le virus du papillome humain (VPH) est aussi un facteur de risque pour le cancer du col de l’utérus (Casciato and Territo 2009). Le système de division de la cellule peut aussi faire des erreurs sans les réparer, ce qui constitue un autre facteur de risque important (Clancy 2008).

Ces altérations génétiques peuvent avoir lieu au niveau de proto-oncogènes, gènes responsables de la croissance des cellules, ou de suppresseurs de tumeur, gènes responsables de freiner la croissance des cellules (Lodish et al. 2000). Normalement, lors d’altérations génétiques, la cellule possède des mécanismes de contrôle permettant soit de corriger les erreurs ou d’éliminer la cellule altérée en question. Malgré tout, il arrive parfois que l’altération ne soit pas corrigée et que la cellule survive et fonctionne normalement grâce à ses diverses voies de régulations alternatives (Clancy 2008). La cellule se multipliera normalement, mais sera plus susceptible de devenir cancéreuse en raison de sa précédente altération.

Au fil du temps, de nouvelles altérations s’ajouteront à cette cellule précédemment altérée, menant donc à sa promotion et mutant des gènes critiques pour le développement tumoral. Cette promotion est causée par des agents qui normalement ne causent pas à eux seuls le cancer, mais plutôt promeuvent le développement d’une cellule ayant déjà subi cette initiation. Alfred G.Knudson a proposé en 1971 l’hypothèse du « 2-coups », hypothèse suggérant que l’ADN d’une cellule devait être endommagé plus d’une fois avant de se développer en cancer (Knud son 1971). Ce chercheur a amené l’hypothèse que certains gènes pouvaient empêcher le développement de cancer, gènes aujourd’hui nommés suppresseurs de tumeurs. Il a découvert ce type de gènes en comparant des cas de rétinoblastomes associés à l’hérédité versus des cas sans antécédents. Par les statistiques, les enfants avec des cas de rétinoblastomes héréditaires développaient le cancer plus rapidement que ceux n’ayant aucun antécédent familial. Cela mena à l’hypothèse que les cas héréditaires transmettaient un allèle muté à la naissance et que le deuxième était muté par l’ environnement au cours du vécu pour permettre de développer le cancer. Les cas sans antécédents familiaux de rétinoblastomes, eux, nécessitaient deux mutations de l’environnement retardant le développement de cancer, le tout menant à la théorie du« 2-coups » de Knudson, théorie associée à l’initiation et la promotion des cancers  (Knudson 2001, 1971).