LE CONSENTEMENT ECLAIRE

Parallèlement à la notion de consentement éclairé, qui souligne la nécessité de communiquer toutes les informations disponibles aux patients inclus dans l’essai, apparaît également la notion clé de transparence dans la réglementation de la mise en place des essais cliniques. C’est cette notion qui est remise en question lorsque sont dénoncés les conflits d’intérêts apparaissant dans la mise en place des essais cliniques.
Pour y remédier a été adopté en 2010 aux Etats-Unis, puis en 2013 en France, le « Sunshine Act », qui crée une obligation de publication des liens entre les entreprises de produits de santé et les professionnels de santé sous peine de sanctions. « Ce Sunshine Act pour les médecins américains exige que tout fabricant de médicaments, de dispositifs, de matériels médicaux ou biologiques, mais aussi tout groupement d’achats de ces mêmes produits, déclare tout paiement consenti à un médecin ou à un centre hospitalier universitaire. Est aussi concerné tout organisme appartenant à l’industrie et intervenant d’une façon ou d’une autre dans la production, la préparation, le développement, l’élaboration, la transformation, la commercialisation, la promotion, la vente ou la distribution de ces produits. » « Il n’est pas seulement question de numéraire, qu’il s’agisse de versements d’honoraires, de primes, d’avances de frais ou de royalties pour l’exploitation d’un brevet, mais aussi des cadeaux, loisirs, repas, voyages, dons ou autres intéressements au capital d’une entreprise. Tout ce dont la valeur est supérieure à 10 $ (un peu plus de 7 €) doit être déclaré. »

Audits et Inspections

EXEMPLE : LA FDA S’IMPLANTE DANS LES PAYS EMERGENTS

Une inspection est un contrôle officiel par les Autorités compétentes des documents, des locaux matériels, des enregistrements, des systèmes d’assurance qualité et de toutes autres ressources considérées par ces autorités comme étant en rapport avec la recherche biomédicale.
La finalité d’une inspection est le respect des BPC afin de garantir une protection des personnes. (64)
En 2008, le CDSCO (Central Drugs Standard Control Organization) a commencé l’inspection des essais cliniques en Inde. Mais plusieurs inspections sur place ont commencé tout récemment en 2010 par la FDA : formé d’inspecteurs indiens et d’experts réglementaires pour maintenir la qualité des essais.
CDSCO a également lancé un programme d’inspection des essais cliniques et a publié un document de conseil pour l’inspection des essais cliniques sur site d’essai clinique, le sponsor et les CRO ainsi que de fournir des informations aux investigateurs, aux sponsors et aux CRO sur les procédures d’inspection et de mesures de suivi.

EN CHINE

Suite à la restructuration de l’organisme réglementaire de Chine, la China Food and Drug Administration (CFDA), en 2013, la procédure réglementaire comprend désormais des inspections pour toutes les entreprises pharmaceutiques internationales et locales qui disposent de produits inscrits en Chine. Dans le cadre de l’engagement continu à répondre aux besoins des clients relatifs aux réglementations locales chinoises, l’équipe de services de laboratoire central de Covance à Shanghai (Covance CLS Shanghai) conseille nos clients en matière d’inspections de la CFDA. Forte de plus de 10 ans d’expérience en Chine, l’équipe Covance CLS Shanghai dispose d’une excellente maîtrise des exigences réglementaires et opérationnelles de la CFDA, et elle aide les clients au moyen d’un procédé normalisé et de documents associés.

La transparence des essais cliniques

LA PETITE HISTOIRE

Le 30 Septembre 2004, Merck Sharp & Dohme (MSD) décide de retirer du marché son médicament phare, le Vioxx. En une journée, un quart de la valeur boursière de MSD part en fumée. Cette décision intervient suite aux résultats intermédiaires d’un essai clinique mené par MSD. Cet essai, mené avec la dose maximale recommandée en France et dans une autre indication, montre une augmentation des risques cardiovasculaires chez le patient. Une polémique se déclenche très rapidement mettant en cause l’opacité des essais cliniques et de leurs résultats. (106)
Très vite, MSD est mis en cause pour avoir eu connaissance très en amont de ces risques mais de ne pas en avoir tenu compte. La FDA et les Agences Réglementaires européennes sont également embarquées dans la polémique. Leur capacité d’analyse des données cliniques et des résultats d’essais cliniques sont sous le feu des critiques. Jusqu’ici, les associations et militants appelant à une plus grande transparence des essais cliniques n’avaient que peu d’écho dans la société. Mais le retrait du Vioxx va radicalement changer la donne. Laboratoire, Agences Réglementaires, journaux scientifiques sont tous emportés par le scandale et sont invités à faire leurs auto-critiques. L’opinion publique demande des comptes. Et pour la première fois, les appels des associations vont se traduire par des actes concrets des principaux acteurs initiant un mouvement inexorable vers plus de transparence.
En février 2005, la Fédération internationale de l’industrie du médicament (IFPMA) adopte une position (107) visant à publier les informations de base des protocoles des essais cliniques de Phase 2 et 3 dans les 21 jours qui suivent le recrutement des patients. La recommandation de l’IFPMA à ses adhérents porte naturellement sur le registre US (www.clinicaltrials.gov) qui est le plus connu à cette époque et permet un enregistrement sur une base volontaire. Ce choix n’aura pas été difficile à faire. Aucun registre européen n’existe en février 2004. Le premier registre européen, EudraCT, sera créé 3 mois après avec l’entrée en vigueur de la Directive 2001/20. Mais l’accès à ce registre ne sera pas public et ne sera réservé qu’aux Agence Réglementaires Européennes.
En 2005, l’ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors) prend à son tour une position inédite. L’ICMJE est un organisme réunissant 12 des plus prestigieux journaux scientifiques. Pour obliger les sponsors et les investigateurs d’essais cliniques à publier les informations du protocole, l’ICMJE décide de refuser de publier un article scientifique si le résumé du protocole n’est pas enregistré sur un registre public compatible avec les 20 critères fixés par l’OMS. Ces 20 critères sont le nombre minimum d’informations relatives à un essai qui doivent figurer dans un registre pour que cet essai soit considéré comme totalement enregistré. Le registre US fait partie de ces registres.
Cette obligation porte, elle aussi, sur tout essai clinique de phase 2 à 4. Les essais de phase 1 sont exclus de cette obligation.
De nombreux journaux scientifiques vont imiter l’ICMJE et adopter une politique identique. L’effet va être radical. Surtout pour la recherche publique. Avant mai 2005, le registre US référençait 13 153 essais cliniques. En 6 mois, le nombre d’essais enregistrés sur ce registre va augmenter de 73%. Seulement un quart des études enregistrés lors de ces 6 mois sur le registre US sont menés par l’industrie pharmaceutique. En Avril 2007, 40 000 études sont présentes sur le registre US. Le nombre d’études sur les autres registres compatibles avec les requis OMS explosent également.

LA VOLONTE DE TRANSPARENCE VIS-A-VIS DU PUBLIC ET DES PATIENTS 

– Création d’une base de données européenne sur les essais cliniques.
– Obligation de s’assurer que les patients comprennent les implications de l’essai clinique
– Droit de retirer son consentement à tout moment
– Obligation de publier un résumé des résultats des essais cliniques : Il est obligatoire de rendre public tous les résultats des études cliniques, que ces résultats soient positifs ou négatifs et permettre ainsi l’accès aux données recueillies au cours de la recherche clinique. (Article 37.4).
– Publication des résultats négatifs et obligation de publier un résumé compréhensible par les citoyens : Ainsi, moyennant évidemment un travail de synthèse qui devra être entrepris par les différents acteurs du domaine, chaun devrait être à même de se forger une opinion sur les alternatives thérapeutiques disponibles pour la prise en charge de telle ou telle pathologie.
Une protection des données commercialement sensibles pour éviter le détournement des résultats.
La transparence ainsi instituée avec la publication et l’accès aux résultats négatifs permet une synthèse des études sur un produit donné. Cela permet de gagner de la sécurité et du temps et donne un accès à tous les alternatives thérapeutiques qui lui sont proposées » se félicite Yves Alamercery, membre du comité directeur de l’AFCROs.
Une manière pour l’industrie pharmaceutique de reconquérir la confiance perdue.
Ces synthèses pourront être rédigées en concertation avec des groupes de patients impliqués.
Une volonté de maintenir le plus haut niveau d’exigence, de qualité et d’éthique.
Le nouveau règlement pose aussi des critères de sécurité, et d’éthique très stricts afin de maintenir les conditions de qualité optimales et d’éviter les dérives dénoncées sous d’autres latitudes.
Un axe tend aussi à se développer : la concertation avec les patients, véritable valeur ajoutée des essais cliniques. « L’implication des patients est de plus en plus recherchée en amont comme en aval confie Yves Alamercery, membre du Comité Directeur de l’AFCROs. Avant la recherche, les patients peuvent être associés à la définition des objectifs de l’étude. En effet, les priorités des médecins ne sont pas toujours celles des malades. Il revient au patient de dire quelles améliorations il considère comme essentielles. Il peut aussi intervenir sur la définition des critères de sélection des cohortes afin de réduire les motifs d’exclusion et de permettre à l’étude de gagner en transposabilité.

Harmonisation

En 1995, la conférence internationale d’harmonisation (CIH) est parvenue à un consensus sur la définition d’une approche harmonisée en matière de bonnes pratiques cliniques. Le document de consensus doit être pris en compte, comme convenu par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’agence européenne des médicaments et publié par l’agence. (116)

Procédure d’harmonisation : la « Voluntary Harmonisation Procedure »

En 2004, les chefs des Agences Nationales Européennes du médicament (HMA) se sont accordés pour créer le Clinical Trials Facilitation Group (CTFG), responsable de coordonner la mise en place de la directive européenne 2001/20 EC sur les essais cliniques de médicaments dans les états membres, et de coordonner les essais cliniques en Europe.
Depuis 2009, le CTFG propose donc aux promoteurs d’études cliniques une évaluation coordonnée et simultanée des essais cliniques multinationaux par les autorités compétentes nationales concernées, et ce sur une base volontaire. On nomme donc cette procédure la VHP (Voluntary Harmonisation Procedure).
Cette procédure a déjà été mise à jour à plusieurs reprises. En 2010, les modifications concernent l’élargissement de son champ d’application, l’inclusion des amendements substantiels dans le processus d’évaluation coordonnée et l’amélioration des délais d’évaluation. En 2013, les principales modifications concernent la possibilité pour le promoteur de désigner le pays référent, d’introduire un nouveau pays dans la procédure VHP, de répondre aux avis sous conditions, et de transmettre des questions lors de l’évaluation des modifications substantielles. (117)