Les associations d’antipaludiques

Face à la résistance croissante du Plasmodium aux médicaments antipaludiques disponiblessur le marché, il y’a un besoin urgent de développer toujours de nouveaux médicaments efficaces.

Définition des combinaisons thérapeutiques

Le traitement par combinaison d’antipaludiques consiste en l’administration simultanée de deux schizontocides sanguins aux composants individuels de la combinaison.
Leur but est d’augmenter l’efficacité et de retarder le développement des résistances aux composants individuels.
Cependant elles peuvent se présenter soit sous la forme d’une combinaison fixe (les principes actifs sont associés à l’intérieur d’une même forme galénique : comprimés ou
Les associations d’antipaludiques gélules) ou d’une combinaison libre (administration simultanée de plusieurs médicaments en comprimés ou gélules distincts).
Les nouveaux antimalariques qui ont fait l’objet de développement récent sont tous associés en bithérapie au moins et se démarquent de la plus ancienne des associations : la sulfadoxine-pyriméthamine [SP](Fansidar® ), capable de sélectionner rapidement des mutants résistants.
La combinaison de médicaments est maintenant recommandée à la fois pour augmenter l’efficacité du traitement et pour entraver le développement rapide de la résistance.

Les combinaisons Thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT)

Elles sont recommandées par l’OMS pour le traitement du paludisme non compliqué.
Elles comportent un dérivé de l’Artémisinine (médicament d’action rapide et de courte durée de demi vie) et un autre médicament partenaire d’action lente et de longue durée de demivie.78 Aujourd’hui elles représentent la première ligne de médicament contre le paludisme. Artémether + Luméfantrine (Coartan® /Riamet® ) : elle est prescrite pour le traitement de l’accès palustre simple à Pl. falciparum et n’est pas utilisée en prophylaxie. Cependant elle semble être affaiblie par la résistance avec la Méfloquine et donc le dosage approprié n’est pas encore clair dans les zones de résistance compliquée.79 Plus de 500 millions de traitements de ces médicaments ont été livrés depuis le lancement initial en 2002, dont plus de 100 millions sont maintenant sous la forme dispersible conçue spécialement pour les enfants. Artésunate + Amodiaquine : en association libre (Arsucam® ) ou en association fixe (AS/AQ® ; Coarsucam® ). Elle est prescrite dans le traitement de l’accès palustre simple à Plasmodium falciparum en Afrique. Cela a été approuvé au Maroc, où il est fabriqué et a été préqualifié par l’OMS en 2008.29
Artésunate + Méfloquine : en association libre (Artequin® ) ou en association fixe (AS/MQ® ). C’est une combinaison à dose fixe produite par CelphalonMepha. La préqualification de l’OMS a été obtenue en septembre 2012.29 Elle est recommandée par l’OMS pour le traitement du paludisme à Pl. falciparum non compliqué en Asie et en Amérique latine. Dihydroartémisinine (DHA) + Pipéraquine 40mg/320mg (Eurartesim® ) : Elle a été approuvée par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) en Octobre 201180 et a été incluse dans les lignes directrices du traitement du paludisme dans la même année.27 Une autre version de la DHA-pipéraquine est produite par Holley-cotec81 et devrait être soumis prochainement à la présélection.
Dihydroartémisinine + Naphtoquine : selon l’OMS les informations relatives à la toxicologie, à la pharmacocinétique et à l’innocuité de cette association sont très limités, ce qui rend très difficile tout pronostic sur l’avenir de ce produit.
Elle est efficace, bien tolérée et prescrite dans le traitement du paludisme simple. Pyronaridine + Artésunate 🙁 Pyramax® ) de Shinpoong Pharmaceuticals a été approuvé par la Korean Food & Drugs Administration (KFDA) en août 2001 et a été approuvé par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) en fevrier 2012 conformément à l’article 58.82
La Pyronaridine : elle a été synthétisée en Chine en 1970.83 Sa combinaison avec l’Artésunate est en évaluation pour le traitement des paludismes à Pl. falciparum et Pl. vivax.

Les Trioxaquines (en développement chez Palumed et SANOFIAventis)

En raison de la résistance largement répandue, de nombreuses souches de Pl. falciparum à des médicaments largement utilisés, l’incidence du paludisme augmente considérablement.
Les trioxaquines constituent une nouvelle génération de composés antipaludiques où l’on associe deux fragments pharmacologiquement actifs au sein d’une même molécule et agissant selon des mécanismes différents. Ces molécules duales comportent une entité trioxane, liée de façon covalente à une 4-aminoquinoléine.87 Ces molécules ont un double mode d’action: alkylation de l’hème avec le fragment aminoquinoleine et inhibition de la formation de l’hémozoïne.88
Des trioxaquines actives in vitro et in vivo sur des souches de Plasmodium sensibles ou résistantes à la CQ ont été synthétisées par attachement d’une entité trioxane à N-(7- chloro-4-quinolyl)-1,2-ethanediamine ( DU1301) ou à la Primaquine ( DU2303).89, 90 Il a été montré récemment que le fragment trioxane est responsable de l’activité.

Les endoperoxydes de la prochaine génération

La demande mondiale pour les produits à base d’Artémisinine est grande. Traiter tous les cas de paludisme pourrait exiger plus de 200 tonnes d’Artémisinine par an et le prix de l’Artémisinine à partir des plantes a largement fluctué (entre 300$/kg et 1500$/kg).29 Le premier produit clinique de cette génération est le OZ277 (maintenant appelé Rbx11160 ou Arterolane) qui a montré une activité lors de la phase IIa d’essai92a dans le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. D’autres endoperoxydes synthétisés sont en étude préclinique.

La Ferroquine (FQ)

Au cours de la dernière décennie, une intense activité de recherche a été développée autour de l’incorporation d’un fragment métallocénique dans la structure de certaines molécules antipaludiques.96 En effet, il a été démontré que les complexes métalliques entre un antipaludéen avec des métaux de transition tels que le Fer, l’Or, le Ruthénium, le Zinc, le Cobalt, le Palladium, et l’Osmium sont d’une manière générale plus actifs que leur molécule organique parente.97 Cependant, les composés antipaludiques à base de métal sont encore une domaine relativement inexploité de la chimie médicinale moderne mais pourrait offrir une médicament In vitro IC50(nmol) source riche d’efficacité thérapeutique contre le paludisme.97 Parmi ces composés on peut citer la Ferroquine.
La Ferroquine est un dérivé ferrocénique de la Chloroquine avec une activité antipaludique sur des souches de laboratoires résistantes ou sensibles à la chloroquine.98a

CONCLUSION

Avec l’apparition et le développement de résistances aux antipaludéens d’utilisation courante, il est urgent de trouver de nouvelles molécules actives sur les souches de plasmodium avec des mécanismes d’action différents et bon marché. Cependant, même si les mécanismes physiopathologiques de la maladie sont connus dans les moindres détails, il s’avère très difficile de trouver une thérapie efficace, à long terme, bien tolérée par l’organisme et bon marché.
Au fil du temps les traitements du paludisme ont fortement évolué. De l’utilisation de la Quinine jusqu’aux actuelles combinaisons thérapeutiques, de nombreux moyens médicamenteux ont été trouvés.
Mais l’apparition des résistances qui s’est très vite répandue a abouti à l’utilisation des associations d’antipaludiques aux mécanismes d’action et durée d’action différents. Cette bithérapie s’est révélée efficace surtout avec les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT) qui sont actuellement le traitement préconisé par l’OMS dans certains pays.1
Mais toujours est-il que la résistance nouvellement apparue sur cette dernière génération d’antipaludiques oblige les chercheurs à les varier et à augmenter les éléments constitutifs en passant de la bithérapie à la trithérapie (Dihydro-artémisinine +pipéraquine + triméthoprime). Cependant la lutte contre le paludisme a fortement évolué ces dernières années. Selon le rapport 2013 de l’OMS, entre 2000 et 2012, les taux de mortalité estimés dus au paludisme dans le monde ont chuté de 45% dans toutes les tranches d’âge et de 51% chez les enfants de moins de 5 ans.
Cependant, l’élimination du paludisme est à l’ordre du jour. Dans certains pays africains de nettes avancées ont été notés. L’exemple du Sénégal est démonstratif : les principales stratégies de luttes contre le paludisme au Sénégal ont été l’introduction des Combinaisons Thérapeutiques à base d’Artémisinine (ACT) en 2006, et leur gratuité en 2010, l’introduction des TDR ( tests à diagnostic rapide) en 2007, la prise en charge à domicile des cas de paludisme en 2008, la large couverture en MILDA ( moustiquaires imprégnées d’insecticides à longue durée d’action) et la lutte par les aspersions intra-domiciliaires, le TPI (traitements présomptifs intermittents) gratuit par la sulfadoxine-pyriméthamine chez les femmes enceintes.