Cycle de réplication du VIH

Les étapes de réplication du virus sont communes à tous les rétrovirus. Leur connaissance est essentielle à la compréhension de la réplication virale et des sites d’action des médicaments antirétroviraux 2.

1ère étape : pénétration du virus dans la cellule hôte

Cette étape nécessite la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule hôte. Ceci passe par la reconnaissance spécifique de la protéine d’enveloppe virale gp120 par le récepteur primaire CD4 de la cellule hôte, entrainant une modification conformationnelle de la gp120 capable alors de se fixer au corécepteur membranaire CXCR4 ou CCR5. Il s’ensuit un réarrangement de la protéine d’enveloppe virale gp41 qui permet la fusion des membranes virale et cellulaire 2. La capside du VIH pénètre dans le cytoplasme de la cellule, s’y désagrège et libère l’ARN et les protéines qu’elle contient 4.
Les antagonistes des corécepteurs CCR5 empêchent la reconnaissance « gp120 – corécepteur CCR5 » nécessaire à l’initialisation du processus de fusion. Les inhibiteurs de fusion se fixent au niveau de la gp41 empêchant ainsi sa modification conformationnelle et donc le processus de fusion 2.

2ème étape : rétrotranscription de l’ARN en ADN

La synthèse d’ADN proviral résulte de la copie de l’ARN viral grâce à la transcriptase inverse.
Lors de cette étape, des erreurs sont commises par cette enzyme, qui sont à l’origine de la grande diversité génétique de l’espèce VIH. Les inhibiteurs de transcriptase inverse inhibent cette étape.

3ème étape : migration vers le noyau et intégration de l’ADN viral dans le génome de la cellule hôte

Cette étape est orchestrée par l’intégrase du VIH et inhibée par les inhibiteurs de l’intégrase.

4ème étape : production de nouvelles particules virales

La production de nouvelles particules virales se réalise avec :
– la transcription de l’ADN viral en ARN messager assurée par l’ARN polymérase II de l’hôte
– la traduction des ARN messagers viraux en une polyprotéine virale
– le clivage de cette polyprotéine virale par la protéase virale permettant alors l’assemblage des protéines virales, étape inhibée par les inhibiteurs de protéase.
Lorsqu’elle n’est pas inhibée, cette étape aboutit à la formation de nouvelles particules virales libérées dans le secteur extracellulaire, pouvant infecter d’autres cellules.

Epidémiologie

Le VIH se transmet par voie sexuelle (sperme, sécrétions vaginales), sanguine (échange de seringues, accident d’exposition au sang) et par transmission verticale de la mère à l’enfant (in utero, accouchement, allaitement). La transmission sexuelle du VIH est le mode de contamination très largement prédominant dans le monde (98% des contaminations) 2.
L’incidence et la prévalence de l’infection par le VIH en France sont globalement stables depuis 2010 avec respectivement environ 6000 nouveaux cas diagnostiqués par an et 173 000 personnes vivants avec le VIH sur notre territoire en 2016 1.

Découvertes de séropositivité VIH

La surveillance des découvertes de séropositivité VIH et des diagnostics de SIDA est basée sur la déclaration obligatoire (DO). Depuis avril 2016, elle doit se faire au moyen de l’application web e-DO (www.e-do.fr).
Ces données ne renseignent pas directement sur le nombre de nouvelles infections à VIH (incidence de l’infection à VIH) qui surviennent chaque année ni sur le nombre de personnes qui ignorent leur séropositivité. Néanmoins elles sont fondamentales pour connaître le nombre et les caractéristiques des personnes découvrant leur séropositivité et d’en suivre l’évolution 7.

En France

Près de 6 200 personnes ont découvert leur séropositivité VIH en 2018, dont 56% ont été contaminées par rapports hétérosexuels, 40% lors de rapports sexuels entre hommes (HSH), 2% par usage de drogues injectables (UDI) et 2% par un autre mode de transmission. Les taux de découvertes de séropositivité sont hétérogènes sur le territoire français ; ils sont beaucoup plus élevés dans les départements français d’Amérique, notamment la Guyane, et en Ile de France.
Le nombre total de découvertes de séropositivité a diminué de façon significative entre 2017 et 2018 (-7%), après plusieurs années de stabilité. Cette diminution très récente devra être confirmée avec le recul d’une année supplémentaire.
Dans un contexte où l’activité de dépistage est en augmentation, ces diminutions du nombre de découvertes peuvent refléter :
– une diminution du nombre de personnes vivant avec le VIH pas encore diagnostiquées, grâce à l’élargissement et la diversification du dépistage depuis plusieurs années, qui a permis de toucher des publics éloignés du dépistage ;
– et/ou une diminution de l’incidence depuis plusieurs années, grâce au traitement précoce des personnes séropositives, qui, outre un bénéfice sur la morbidité des personnes atteintes, permet de diminuer drastiquement la charge virale et donc la transmission du VIH (concept de « Treatment AS Prevention » ou TASP)
En plus de l’effet TASP, la diffusion progressive de la Prophylaxie Pré-Exposition (PrEP ou « Pre-Exposure Prohylaxis ») depuis 2016 chez les HSH a probablement également contribué, de façon plus récente, à la diminution de l’incidence du VIH.
Parmi les personnes ayant découvert leur séropositivité en 2018 en France, 17% étaient coinfectées par une infection sexuellement transmissible (IST) bactérienne (syphilis, gonococcie ou infection à chlamydia trachomatis), ou l’avaient été dans les 12 mois précédents.
Cette proportion est toujours plus élevée chez les HSH (31%) que chez les hétérosexuels (8%) ou les UDI (4%). Alors que la part des co-infections par une IST augmentait continuellement parmi les HSH découvrant leur séropositivité VIH depuis que cette donnée est recueillie (2012), elle se stabilise en 2018. Cette stabilisation pourrait résulter d’un dépistage plus fréquent des IST bactériennes, permettant ainsi leur traitement.
La proportion de co-infection par une hépatite B au moment de la découverte de séropositivité VIH est de 5% en 2018, tout comme la proportion de co-infection par une hépatite C.
Ces proportions restent stables au cours de ces dernières années. Ce sont des co-infections retrouvées majoritairement chez les UDI 8.

Au niveau mondial

En 2019, 38 millions de personnes vivent avec le VIH dans le monde. Parmi ces personnes, 81% connaissaient leur statut VIH, 2 personnes sur 3 reçoivent un traitement antirétroviral et seulement 59% ont une charge indétectable du virus. 690 000 personnes sont décédées de maladies liées au SIDA dans le monde en 2019.

Délai entre infection et diagnostic en France

Les diagnostics précoces, définis par un profil virologique de séroconversion, un stade clinique de primo-infection ou un test d’infection récente positif, représente 25% des découvertes chez les adultes en 2018, proportion stable par rapport aux années précédentes.
Depuis 2013, la part des diagnostics à un stade avancé de l’infection (stade SIDA ou moins de 200 CD4/mm3 hors primo-infection), parmi les découvertes de séropositivité reste stable, elle est de 29% en 2018.
En 2018, environ 1700 personnes ont été diagnostiquées à un stade avancé de l’infection à VIH dont 1205 au stade SIDA, ce qui représente une perte de chance individuelle pour ces personnes et a favorisé la diffusion du VIH avant leur mise sous traitement 8.
Pour réduire le nombre de PVVIH non diagnostiquées et le nombre de nouvelles infections, il faut réduire le délai entre l’infection et le diagnostic, ce qui permettra ainsi un accès plus précoce au traitement.
Pour cela, il faut renforcer la prévention en intégrant les nouveaux outils disponibles, ce qui implique d’identifier les zones géographiques et les groupes les plus à risque d’acquérir le VIH. Récemment, des efforts ont été entrepris pour mieux décrire l’épidémie de VIH, avec la production d’indicateurs épidémiologiques clés (incidence de l’infection VIH, délai entre infection et diagnostic du VIH, et prévalence du VIH non diagnostiqué) aux niveaux national et régional et par population, à partir des données sur les nouveaux diagnostics du VIH et d’une méthode de rétrocalcul 7.

Histoire naturelle de l’infection par le VIH

Primo-infection

Dès la contamination, le virus se réplique activement et diffuse dans l’ensemble de l’organisme.
Des réservoirs viraux sont ainsi constitués avec intégration du virus dans le génome des cellules hôtes (ganglions, tissu lymphoïde du tube digestif), lui permettant d’échapper à la reconnaissance par le système immunitaire.
L’organisme réagit en induisant des réponses immunes spécifiques humorale et cellulaire, ce qui entraine dans un premier temps une réduction et un contrôle de la production virale 2.
C’est la première phase de l’infection, survenant dans les 2 à 6 semaines après la contamination.
Un peu plus de la moitié des sujets présentent un tableau souvent fébrile, polymorphe, appelé primo-infection, dont la durée médiane est de 2 semaines. Cette phase présente une grande variabilité au niveau clinique (Tableau 1) 12.

Phase chronique

Après la phase aigüe, s’installe une phase d’infection chronique cliniquement latente mais biologiquement active. Le risque de contamination du ou des partenaire(s) est donc toujours présent. C’est la phase la plus longue de l’histoire naturelle de la maladie, qui peut durer plusieurs années.
Différentes manifestations cliniques ou biologiques peuvent s’observer bien avant la phase clinique de SIDA. Elles doivent être connues, en particulier par les médecins généralistes en charge du patient dans son parcours de soin. Elles sont diverses : adénopathies généralisées, manifestations cliniques d’immunodépression modérée, manifestations cutanéomuqueuses (dermite, prurigo, zona, candidose, …), manifestations hématologiques, manifestations générales (altération de l’état général, fièvre modérée, sueurs nocturnes, diarrhées, …) 2.

Syndrome d’Immunodéficience Humaine ou stade SIDA

Sans intervention thérapeutique, la destruction progressive du système immunitaire aboutit en quelques années au stade clinique de SIDA.
Le stade SIDA est défini par l’ensemble des manifestations cliniques majeures liées à une immunodépression avancée, d’autant plus fréquentes que le nombre de lymphocytes CD4 est inférieure à 200/mm3.
Le niveau d’immunodépression conditionne le risque de survenue et le type de manifestations opportunistes (Tableau 2). Ces infections ou tumeurs opportunistes peuvent survenir simultanément chez un patient ou se succéder dans le temps en cas de persistance du déficit immunitaire.