Le tissu adipeux un nouvel acteur du vieillissement

Redistribution du tissu adipeux au cours du vieillissement

Le vieillissement est associé à une redistribution du TA caractérisée par une perte du TASC périphérique au profit d’une accumulation tronculaire de TA (Kuk et al. 2009, Sepe et al. 2011, Caso et al. 2013, Stout et al. 2017). Le déclin des capacités de stockage du TASC entraine une inflammation du TAV et favorise le stockage ectopique des lipides. Le défaut de plasticité dépôtspécifique du TA associé à des changements de profil sécrétoire, de la composition cellulaire, de la réponse à l’insuline et de l’état inflammatoire du TA participe à la mise en place de comorbidités liées à l’âge (Stout et al. 2017). L’existence d’atteintes vasculaires précoces chez les patients lipodystrophiques infectés par le VIH (Maggi et al. 2017, Kumar et al. 2018) ou présentant une lipodystrophie génétique (Bidault et al. 2013) suggèrent un rôle physiopathologique majeur du vieillissement du TA dans la mise en place des comorbidités. De même, la prise poids chez les patients infectés par le VIH sous ARV favoriserait le développement du diabète de façon plus précoce que dans la population générale (Achhra et al. 2016, Herrin et al. 2016, Kumar and Samaras 2018).

Le vieillissement du tissu adipeux

Avec l’âge et l’avènement de l’inflammaging, un cercle vicieux s’installe au sein du TA. L’inflammation de bas grade mais aussi les AGL favorisent la sécrétion de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires par les préadipocytes et adipocytes en activant la voie de Le tissu adipeux un nouvel acteur du vieillissement l’inflammation NFκB et de l’inflammasome NLRP3 (Newsholme and de Bittencourt 2014).
Cette inflammation du TA est caractérisée par le recrutement de nombreuses cellules de l’immunité qui, via la sécrétion de facteurs inflammatoires, vont favoriser la mise ne place de la résistance à l’insuline du TA (Sepe et al. 2011). En parallèle, l’immunosénescence au sein du TA exacerberait la dysfonction métabolique du TA (Newsholme and de Bittencourt 2014).
Des études menées in vitro et in vivo sur du TASC de patients infectés, ont montré le rôle des PI dans le vieillissement du TA, caractérisé par une accumulation de prélamine A et de p16 (Caron et al. 2007, Bereziat et al. 2011). Par ailleurs, dans le TASC cervical hypertrophié des patients VIH+ sous PI, il a également été observé un défaut d’expression de PPARγ et une fibrose adipocytaire, suggérant un lien entre vieillissement du TA et fibrose (Bereziat et al. 2011). D’autres marqueurs associés à la sénescence comme les toxicités mitochondriales ou le stress oxydant sont observés dans le TA des patients infectés et dans les adipocytes in vitro sous ARV (Giralt et al. 2006, Lagathu et al. 2007, Viengchareun et al. 2007, Capel et al. 2012) (Figure 28).

Rôle majeur des ASC dans le vieillissement du tissu adipeux

L’épuisement des ASC est observé dans le TA avec l’âge (Stout et al. 2017) mais serait également en cause dans les lipodystrophies ou les pathologies métaboliques (Gruber et al. 2006, Mansilla et al. 2011, Conboy and Rando 2012). Au cours du vieillissement, l’induction des voies de sénescence impliquant p16 et p21 inhibent la prolifération et la différenciation des précurseurs adipocytaires (Naaz et al. 2004, Wouters et al. 2017). Cependant, l’impact de la sénescence des ASC sur leur potentiel adipogénique est débattu dans la communauté scientifique. En effet, des travaux révèlent l’impact positif de l’âge sur l’adipogenèse des ASC (de Girolamo et al. 2009, Choudhery et al. 2014, Maredziak et al. 2016). Cependant, d’autres études soulignent un effet délétère sur la différenciation (Karagiannides et al. 2001, Sepe et al.2011, Caso et al. 2013, Beane et al. 2014). Il a été rapporté une diminution de la capacité adipogénique (liée à une diminution de CEBPA et PPARG), un stress oxydant et des dysfonctions mitochondriales dans les précurseurs adipocytaires du TASC avec l’âge (Tchkonia et al. 2010 , Sepe et al. 2011, Camell et al. 2017, Stout et al. 2017, Ryden et al. 2020 ). Un défaut de différenciation des ASC en adipocytes conduirait à une hypertrophie délétère des adipocytes déjà existants, à des dysfonctions métaboliques et une résistance à l’insuline (Karagiannides et al. 2001, Mansilla et al. 2011). Le vieillissement du TA favorise la mise en place de comorbidités et pourrait être accentué chez les patients infectés par le VIH. C. Article 3: SIV infection and the HIV proteins Tat and Nef induce senescence in adipose tissue and human adipose stem cells, resulting in adipocyte dysfunction

Contexte de l’étude et résumé des résultats

La lipodystrophie liée au VIH ressemble beaucoup aux redistributions du TA observées au cours du vieillissement, avec une perte du TASC des membres et du visage et une accumulation tronculaire de TASC et TAV, suggérant la survenue d’un vieillissement accentué du TA chez certains patients infectés. Des études cellulaires ont permis de montrer que le virus ou ses protéines virales (Tat, Nef ou Gp120) pouvaient induire une sénescence mais à ce jour, aucune étude n’a pu démontrer leur rôle spécifiquement dans le TA (voir chapitre III. Partie Amarqueurs et mécanismes du vieillissement chez les personnes infectées par le VIH). Nous émettons donc l’hypothèse que le virus et les protéines du VIH peuvent induire un vieillissement du TA qui aurait des répercussions sur la fonction adipocytaire. Dans cette étude, nous avons montré que l’infection chronique par le VIS chez des macaques induisait l’expression de la protéine p16 et l’activation de p53, suggérant une sénescence du TA. Parallèlement, les ASC traitées par Tat et Nef présentaient une sénescence accentuée, une augmentation des dysfonctions mitochondriales et un stress oxydant. L’utilisation d’un antioxydant, le N-Acétyl cystéine (NAC), nous a permis de montrer que la sénescence induite par Tat et Nef était liée, au moins en partie, à l’induction d’un stress oxydant. Enfin, nous avons mis en évidence que la sénescence induite par Nef uniquement, conduisait à une diminution de l’adipogenèse et une résistance à l’insuline des adipocytes différenciés à partir des ASC traitées.