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Généralités sur les benzodiazépines
Structure des benzodiazépines : La structure commune à toutes les BZD est le noyau benzodiazépine. Il leur confère une homogénéité d’action.
Il se compose d’un cycle benzène et d’un hétérocycle à 7 atomes, dont 2 atomes d’azote. On distingue 3 groupes de BZD selon leur modification structurale : Les 1,4 benzodiazépines, Les 1,5 benzodiazépines, Les 2,3 benzodiazépines.
Relation structure-activité : C’est la structure de base des benzodiazépines, un cycle benzène (cycle A), deux atomes d’azote (cycle B), et un cycle azoté à 7 atomes.
Différentes substitutions peuvent être effectuées, ce qui donne à chaque BZD une activité et une pharmacocinétique propre.
Plus le substituant est électronégatif et plus la molécule aura des effets hypnotiques. On classe les substituants selon leur puissance : CF3>NO2>Br>Cl>OCH3>CH3>F>H.
Le récepteur GABA : L’acide g aminobutyrique ou GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Il est synthétisé à partir du glutamate puis stocké dans les vésicules pré-synaptiques. Lorsqu’il est libéré dans la fente synaptique il se fixe sur les récepteurs GABA par l’intermédiaire desquels il exerce ses effets inhibiteurs.
Interaction des BZD avec le récepteur GABA
Les BZD modifient allostériquement l’affinité du GABA pour son site de liaison et augmentent la fréquence d’ouverture des canaux chlore du récepteur GABA-A ce qui entraine une entrée d’ions chlorure et une hyperpolarisation du neurone, qui de ce fait devient moins excitable.
Deux molécules hypnotiques, le zolpidem et le zopiclone sont rapprochées des BZD, elles ne possèdent pas la même structure chimique mais possèdent un mécanisme d’action et des effets proches des BZD. Elles sont dites « apparentées aux benzodiazépines ».
Les effets cliniques des BZD sont propres à chaque isoforme de la sous-unité alpha. En effet le récepteur BZ1 situé en grandes quantités dans le cortex, le thalamus et le cervelet, de par sa « composition » en sous unité alpha1, est responsable des effets sédatifs, de l’amnésie antérograde et des effets anticonvulsivants du diazépam. On sait que 60% des récepteurs au GABA contiennent la sous unité alpha1, ce qui explique que l’amnésie antérograde soit un effet indésirable commun aux BZD.
Le récepteur BZ2 retrouvé dans le système limbique, les motoneurones et la corne dorsale de la moelle épinière, contient l’isoforme alpha2.
Les effets anxiolytiques sont dus aux récepteurs situés dans le système limbique, quant aux effets myorelaxants ils sont régis par les sous-unités de récepteurs alpha2 situés dans la moelle épinière et les motoneurones.
Les différences d’effets entre les BZD s’expliquent car elles n’interagissent pas toutes avec le même type de récepteur et avec la même affinité. La localisation des récepteurs et les différents isoformes de la sous unité alpha expliquent les différents effets des BZD.
Effets pharmacologiques
Les effets sont communs à toutes les benzodiazépines : Anxiolytique : efficace dès la première prise, on a une amélioration des manifestations psychiques et somatiques de l’anxiété.
Hypnotique/ sédatif : favorise l’endormissement et prolonge la durée du sommeil. Plus la demi-vie est courte, plus l’effet hypnotique est puissant. La tolérance est rapide et la sédation s’atténue en quelques jours.
Anticonvulsivant : empêche ou augmente le seuil d’apparition des convulsions tonique ou clonique. Myorelaxant : diminution du tonus des fibres striées par action centrale sans venir perturber la transmission neuromusculaire.
Amnésiant : effet remarqué par les anesthésistes, en effet les patients ayant reçus des BZD ne gardaient pas de souvenir du jour de leur opération. Cet effet est utilisé en prémédication en anesthésie ou lors d’examens endoscopiques.
Toutes les benzodiazépines présentent ces 5 effets, à des degrés différents en fonction de l’affinité de chacune d’elle pour les sous-unités alpha du récepteur GABA-A.
Métabolisme des benzodiazépines
Absorption : L’effet des benzodiazépines par voie orale apparaît la plupart du temps rapidement après la prise, dans les 30 minutes à deux heures. Une grande rapidité d’absorption permet un pic plasmatique élevé et donc des effets thérapeutiques rapides.
Dans leur forme orale, les BZD sont absorbées par le tractus gastro-intestinal. Leur caractère liposoluble et leur faible poids moléculaire leur permet de traverser l’épithélium intestinal vers les capillaires sanguins par diffusion passive.
Les formes liquides sont absorbées plus rapidement que les formes solides, car elles n’ont pas besoin d’être dissoutes par les sucs gastriques. Les comprimés seraient absorbés plus rapidement que les gélules.
Distribution : Les benzodiazépines sont fortement liées aux protéines plasmatiques (70-99%). Elles passent la barrière hémato-encéphalique rapidement. Étant liposolubles, elles sont distribuées dans le cerveau puis dans les tissus adipeux périphériques. Plus la benzodiazépine est liposoluble, plus son action est rapide.
Métabolisme : Le métabolisme permet de transformer les molécules liposolubles en hydrosolubles afin de pouvoir les éliminer hors de l’organisme par voie urinaire. Certaines BZD subissent une réaction de glucuroconjugaison.
Réactions de phase I : oxydation réalisée par le cytochrome P450 et le CYP3A4 au niveau hépatique. Réactions de phase II : conjugaison. La métabolisation des benzodiazépines se fait essentiellement au niveau hépatique par le CYP3A4.
Interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses avec les BZD sont dues à leur effet inhibiteur du système nerveux central, on parlera d’interactions pharmacodynamiques. Un médicament va soit potentialiser les effets d’un autre en agissant sur la même cible, ce sont les effets synergiques, soit avoir un effet antagoniste, les effets sont opposés.
Les BZD ne sont concernées que par les effets synergiques : Alcool : se lie aux récepteurs GABA-A; Médicaments opioïdes (codéine, morphine) : effets sédatifs, majoration de dépression respiratoire ; Buprénorphine : augmentation du risque de dépression respiratoire ; Barbituriques : tel que le phénobarbital, lié au récepteur GABA-A par un site différent des BZD, cette association majore les risques de dépression respiratoire ; Antidépresseurs sédatifs ; Antihistaminiques H1 sédatifs ; Neuroleptiques : la clozapine, risque de collapsus avec arrêt respiratoire.
Elles peuvent être liées à un mécanisme pharmacocinétique, par modification du taux plasmatique du médicament, cela s’explique par des interactions avec les cytochromes ou modification de la fixation des BZD aux protéines plasmatiques. Pour plusieurs BZD les risques d’IM concernent les réactions d’oxydations réalisées par l’isoenzyme P-450 CYP3A4 : Macrolides : erythromycine et clarithromycine, Antifongiques azolés : fluconazole, itraconazole, ketoconazole, Rifampicine : diminution des effets de certaines BZD qui subissent une oxydation, Inhibiteurs calciques : diltiazem, verapamil, Inhibiteurs des protéases : ritonavir.
Table des matières
INTRODUCTION
I. GENERALITES SUR LES BENZODIAZEPINES
I.1 STRUCTURE DES BENZODIAZEPINES
I.2 RELATION STRUCTURE-ACTIVITE
I.3 LE RECEPTEUR GABA
I.3.1 Récepteur GABA-A
I.3.2 Récepteur GABA-B
I.3.3 Récepteur GABA-C
I.4 AFFINITE BZD VIS-A-VIS SOUS UNITE ALPHA DU RECEPTEUR GABA
I.5 INTERACTION DES BZD AVEC LE RECEPTEUR GABA
I.6 EFFETS PHARMACOLOGIQUES
I.7 METABOLISME DES BENZODIAZEPINES
I.7.1 Absorption
I.7.2 Distribution
I.7.3 Métabolisme
I.7.4 Élimination
I.8 DEMI-VIE
I.9 POSOLOGIES USUELLES
I.10 LES EFFETS INDESIRABLES
I.10.1 Sédation diurne/somnolence
I.10.2 Risque de chute
I.10.3 Addition des effets de l’alcool
I.10.4 Réactions paradoxales
I.10.5 Tolérance
I.10.6 Dépendance psychique et physique
I.10.7 Effet rebond à l’arrêt
I.10.8 Amnésie antérograde
I.10.9 Autres effets
I.11 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
I.12 CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES
I.13 PRECAUTIONS D’EMPLOI
I.13.1 Les personnes âgées
I.13.2 Les femmes enceintes
I.13.3 Insuffisance hépatique
I.13.4 Insuffisance rénale
I.13.5 Utilisateur de machines
I.13.6 Toxicomanie, alcoolisme
I.13.7 Antécédent de dépendance
I.14 REGLES DE PRESCRIPTION
I.15 REGLES DE DELIVRANCE
I.16 INDICATIONS BZD
I.16.1 Manifestations psychologiques et somatiques de l’anxiété
I.16.2 Insomnies occasionnelles ou transitoires
I.16.3 Sevrage alcoolique et prévention du delirium tremens
I.16.4 Traitement de l’épilepsie
I.16.5 Anesthésie
II. ÉTAT DES LIEUX EN SEINE-MARITIME ET COMPARAISON
II.1 ÉTAT DES LIEUX DE LA CONSOMMATION EN FRANCE
II.2 ÉTAT DES LIEUX DANS UNE OFFICINE DE SEINE-MARITIME
II.2.1 Objectifs
II.2.2 Matériels et méthode
II.2.3 Résultats
II.2.3.1 Sexe
II.2.3.2 Age
II.2.3.3 Profil des BZD
II.2.3.3.1 BZD anxiolytiques
II.2.3.3.2 BZD hypnotiques
II.2.3.3.3 BZD anticonvulsivantes
II.2.3.4 Profil des prescripteurs
II.2.3.4.1 Spécialités
II.2.3.4.2 BZD prescrites selon spécialité
II.2.3.5 Molécules prescrites
II.2.3.5.1 BZD prescrites selon le genre
II.2.3.5.2 BZD prescrites selon l’âge
II.2.3.6 Interruption du traitement
II.2.3.7 Co-prescription de BZD
II.2.3.8 Origine des bithérapies
II.2.3.8.1 Les bithérapies anxiolytiques-hypnotiques
II.2.3.8.2 Les bithérapies anxiolytiques-anxiolytiques
II.2.3.8.3 Bithérapie hypnotiques-anticonvulsivants
II.2.3.9 Les trithérapies
II.2.3.10 Les autres traitements co-prescrits
II.2.4 Discussion
II.2.4.1 Une différence de consommation selon le sexe
II.2.4.2 Les personnes âgées
II.2.4.3 Les médecins généralistes, grands prescripteurs
II.2.4.4 Les anxiolytiques prescrits en majorité
II.2.4.5 Une évolution des molécules prescrites
II.2.4.5.1 Changement réglementation zolpidem
II.2.4.6 Des prescriptions supérieures aux durées recommandées
II.2.4.7 Des co-prescritions de BZD encore trop fréquentes
II.2.4.8 Les psychotropes associés sur une majorité des prescriptions
II.2.5 COVID-19, CONFINEMENT ET CONSOMMATION DE BZD
II.2.6 BIAIS DE L’ETUDE
III. LE ROLE DU PHARMACIEN D’OFFICINE DANS LE SEVRAGE DES BZD
III.1 LE SEVRAGE
III.1.1 Syndrome de sevrage
III.1.2 Identifier une dépendance aux BZD
III.2 ÉVITER LE SYNDROME DE SEVRAGE
III.2.1 Prévention primaire
III.2.2 Protocole d’arrêt
III.3 LES ROLES DU PHARMACIEN
III.3.1 Rôle à jouer lors d’une primo-prescription
III.3.2 Rôle à jouer lors d’un renouvellement
III.3.3 Rappel des règles hygiéno-diététiques
III.3.4 Coordinateur de soins
III.3.5 Mise en place du sevrage à l’officine
III.4 METHODES ALTERNATIVES AUX BZD
III.4.1 Traitement non benzodiazépine
III.4.1.1 Anxiolytiques non BZD
III.4.1.1.1 La buspirone
III.4.1.1.2 L’étifoxine
III.4.1.2 Antidépresseurs
III.4.1.3 Mélatonine
III.4.2 Autres thérapeutiques
III.4.2.1 La phytothérapie
III.4.2.1.1 La Valériane
III.4.2.1.2 L’Aubépine
III.4.2.1.3 La passiflore
III.4.2.1.4 Le pavot de Californie
III.4.2.2 L’hypnose
III.4.2.3 La thérapie cognitivo-comportementale
III.4.2.4 La méditation en pleine conscience
III.4.2.5 L’aromathérapie
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
