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Fonctionnement normal de la cellule : le cycle cellulaire et la division cellulaire
Le corps humain est constitué d’environ 100 000 milliards de cellules. Il fonctionne grâce à un équilibre constant entre la production de nouvelles cellules et la destruction d’autres cellules.
La vie des cellules est sous le contrôle de deux mécanismes :
• le cycle cellulaire conduisant à la fabrication de cellules par leur division
• l’apoptose, processus de mort programmée, conduisant à la destruction des vieilles cellules ou des cellules abimées.
Cet équilibre de la cellule entre la vie et la mort est régi par la balance entre facteur de mort et facteur de survie.
Des évènements néfastes pour la cellule tels que des dommages sur l’ADN augmentent la quantité de facteur de mort comme la protéine Bax (Bcl2-associated X protein), ce qui fait basculer la balance vers la mort cellulaire.
A l’exception des cellules reproductrices (spermatozoïdes et ovule), toutes les cellules de notre organisme se divisent selon le même mécanisme appelé mitose. Il s’agit d’un processus par lequel une cellule, nommée cellule mère, donne naissance à deux cellules filles, strictement identiques entre elles et à la cellule mère. Ce processus de division repose sur une succession de phases regroupées sous le nom de cycle cellulaire.
Le cycle cellulaire comportent 5 phases:
• Phase de repos G0 : lorsque la cellule reçoit un signal de reproduction, elle entre dans la phase G1 du cycle cellulaire ;
• Phase de croissance G1 : la cellule commence à fabriquer plus de protéines et de l’ARN en préparation à la division. La protéine gardienne du point de restriction est la protéine Rb.
• Phase de synthèse S : l’ADN de la cellule est dupliqué.
• Seconde Phase de croissance G2 : La cellule continue de fabriquer des protéines
et de l’ARN, finalise la duplication du génome et répare les derniers dommages éventuellement présents sur l’ADN.
• Phase de division ou mitose M : la cellule se divise en deux nouvelles cellules.
Déroulement du cycle cellulaire
Le premier point de contrôle du cycle cellulaire, le point de restriction, se situe en phase G1 et décide si un nouveau cycle cellulaire doit être lancé par la cellule (Figure 28). La protéine gardienne du point de restriction est la protéine Rb. Elle détecte si les signaux de prolifération reçus par la cellule justifient par leur intensité l’initiation d’un cycle cellulaire. Si les signaux de prolifération sont suffisamment intenses, ils inactivent Rb, ce qui permet l’expression des gènes de la prolifération et par conséquent l’entrée de la cellule dans un nouveau cycle cellulaire.
Après l’inactivation de Rb, la cellule entre en phase S qui correspond à la phase de duplication de l’ADN. Pendant cette phase, le génome est dupliqué c’est-à-dire qu’il est copié par le système de réplication de l’ADN pour qu’il y ait deux copies du génome dans la cellule mère. La cellule mère pourra ainsi donner naissance à deux cellules filles qui posséderont chacune une copie du génome. Le point de contrôle de la phase S est activé lorsque des dommages de l’ADN sont détectés ou lorsque le système de réplication de l’ADN est bloqué.
L’activation du point de contrôle arrête temporairement le cycle cellulaire. Il n’est désactivé que lorsque les anomalies détectées sont résolues, ce qui autorise la reprise du cycle.
En phase G2, la cellule finalise la duplication du génome et répare les derniers dommages éventuellement présents sur l’ADN, ce qui est vérifié par le point de contrôle de la transition entre la phase G2 et la phase M (point de contrôle G2/M). Une fois la duplication et la réparation de l’ADN terminées, le point de contrôle G2/M est inactivé et la cellule entre en phase M. Les deux copies du génome de la cellule mère sont séparées pour former le noyau de chaque cellule fille. Enfin, la cellule mère se scinde progressivement en son centre pour finalement donner naissance à deux cellules filles qui reviennent chacune en phase G1.
Caractéristiques de la cellule cancéreuse
La transformation de la cellule normale en cellule cancéreuse est un processus long, qui peut durer des dizaines d’années. Au terme de cette transformation, la cellule cancéreuse a acquis un certain nombre de caractéristiques :
Instabilité génétique de la cellule cancéreuse
C ’est l’instabilité génétique de la cellule cancéreuse qui va lui permettre d’explorer avec succès les voies de signalisation qui lui permettront de proliférer et d’envahir les tissus voisins et distants. Les mutations génétiques sont des événements moteurs de la progression de l’oncogénèse, c’est pourquoi l’instabilité génétique est retrouvée dans la plupart des cancers. L’instabilité génétique d’une cellule est causée par son incapacité à maintenir son information génétique stable. Cette information est modifiée par des mutations ponctuelles, ou par des gains ou des pertes de portions entières du génome qui peuvent être des chromosomes entiers.
Les mécanismes de maintenance du génome permettent d’avoir une fréquence de mutations extrêmement faible dans une cellule normale. Les mutations étant un évènement essentiel de l’oncogenèse, une faible fréquence de mutation constitue un facteur limitant la progression de l’oncogenèse. Les cellules tumorales qui inactivent des mécanismes de maintenance du génome sont avantagées puisque leur fréquence de mutation est augmentée et elles peuvent ainsi évoluer plus rapidement. Par conséquent, une des caractéristiques des cellules cancéreuses est d’avoir une fréquence de mutation anormalement élevée par rapport à une cellule normale.
La signalisation des dommages à l’ADN est souvent défaillante dans les cellules cancéreuses. Cela veut dire que les nouvelles mutations échappent à cette signalisation, elles ne peuvent donc pas être réparées et elles sont conservées dans le génome. Les mutations ainsi conservées augmentent la probabilité d’activation d’oncogènes et d’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs ce qui favorise l’oncogenèse.
Les systèmes de réparation de l’ADN sont souvent inefficaces dans les cellules cancéreuses. Ils fonctionnent mal et laissent des mutations derrière eux, augmentant la fréquence de mutation dans la cellule cancéreuse.
Lors de la division cellulaire, les chromosomes, qui sont les éléments de stockage de l’information génétique, sont répartis équitablement entre les cellules filles et forment leurs noyaux. Comme pour le reste du cycle cellulaire, des systèmes biologiques surveillent le déroulement correct de la division cellulaire. Lorsque des anomalies sont détectées, ces systèmes activent des points de contrôle qui bloquent temporairement la progression de la division cellulaire. La résolution des anomalies détectées évite de générer des cellules filles aneuploïdes, c’est-à-dire des cellules qui ont un nombre anormal de chromosomes, à cause d’une répartition inégale des chromosomes entre les cellules filles.
La perte du contrôle de la division cellulaire provoque une aneuploïdie (l’aneuploïdie correspond à une anomalie du lot chromosomique au sein d’une cellule) qui augmente l’instabilité génétique au sein de la cellule cancéreuse et fait progresser l’oncogenèse. En effet, lorsque des chromosomes supplémentaires portant des oncogènes capitaux pour la progression tumorale sont gagnés, ces oncogènes sont surreprésentés dans la cellule et font avancer l’oncogenèse. Généralement, on observe une augmentation du nombre total de chromosomes dans les cellules cancéreuses, ce nombre passant de 46 chromosomes pour une cellule saine à parfois plus de 200 chromosomes pour une cellule cancéreuse.
Résistance de la cellule cancéreuse à l’apoptose
Une cellule cancéreuse endure de nombreux stress et dommages qui menacent directement sa survie. D’une part, les cellules cancéreuses subissent beaucoup de mutations et d’anomalies chromosomiques qui normalement provoqueraient la mort de la cellule. D’autre part, au sein de la tumeur, les cellules cancéreuses sont soumises à des stress forts comme une répartition hétérogène des nutriments et de l’oxygène, ou encore un pH acide, qui devraient normalement les tuer. Pour résister à la mort cellulaire, les cellules cancéreuses diminuent l’action des facteurs de mort, augmentent l’action des facteurs de survie ou effectuent ces deux actions simultanément. Par exemple, la prolifération cellulaire intense des cellules cancéreuses favorise la survie de la cellule en stimulant l’expression de facteurs de survie comme Bcl-2.
En dérégulant les voies de signalisation de la prolifération en leur faveur, les cellules cancéreuses peuvent donc bénéficier d’un double avantage : une forte prolifération et une résistance accrue à la mort cellulaire. La protéine p53 est capable d’induire l’apoptose des cellules qui présentent trop d’anomalies ou de stress. Par conséquent, l’inactivation de p53 confère aux cellules cancéreuses un fort avantage de survie. D’autres protéines qui déclenchent l’apoptose sont inactivées ou leur expression est diminuée dans les cellules cancéreuses pour augmenter leur capacité à survivre face aux stress et aux dommages qu’elles subissent en permanence.
Néo-angiogénèse et néo-vascularisation
La production de nouveaux vaisseaux sanguins s’appelle l’angiogénèse. Elle est indispensable à tout tissu en cours de développement, y compris le tissu tumoral.
Pour vivre, nos cellules ont besoin d’être alimentées en permanence en oxygène et en nutriments par la circulation sanguine. Le sang véhicule l’oxygène de nos poumons vers nos cellules et il transporte les nutriments de notre intestin vers les cellules. D’autre part, les cellules produisent des déchets toxiques qui sont emportés par la circulation sanguine, filtrés par nos reins pour être ensuite éliminés dans les urines. Les cellules doivent être assez proches des vaisseaux sanguins pour être desservies par la circulation sanguine, c’est pourquoi le réseau vasculaire est fortement développé pour alimenter toutes les cellules du corps humain.
Le système immunitaire
Dans notre organisme, le système immunitaire est chargé d’éliminer les microorganismes intrusifs mais aussi les cellules qui changent d’identité, comme les cellules tumorales.
Surveillance des tissus par le système immunitaire
Les cellules de notre organisme sont contrôlées en permanence par le système immunitaire qui est le système de défense de notre corps, chargé de surveiller si des cellules sont infectées par un organisme pathogène ou si elles sont cancéreuses.
Cette surveillance s’effectue grâce à la présentation de fragments de molécules présentes dans la cellule : ces fragments sont appelés des antigènes (Figure 33). Les antigènes, positionnés à la surface de la cellule sur une protéine de présentation des antigènes : le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), sont présentés aux cellules du système immunitaire.
Une cellule saine présente à sa surface des antigènes qui sont reconnus commeappartenant à notre organisme. Cette reconnaissance peut être effectuée par les lymphocytes effecteurs du système immunitaire grâce à un récepteur à leur surface : le TCR (T Cell Receptor : récepteur des lymphocytes). Ces antigènes sont appelés les antigènes du soi. Si une cellule est cancéreuse, une partie des antigènes qu’elle présente provient de molécules mutées. Ce sont des antigènes du non-soi qui sont reconnus par les lymphocytes effecteurs commeétrangers à notre organisme. Les lymphocytes effecteurs sont alors activés contre les cellules cancéreuses et ils éliminent les cellules cancéreuses reconnues.
Les mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire
Les cellules cancéreuses parviennent à échapper à la surveillance du système immunitaire de différentes façons. Les cellules cancéreuses ne produisent plus le CMH, ce qui cause une absence de présentation d’antigènes à leur surface (Figure 34). Du point de vue du système immunitaire, ces cellules cancéreuses deviennent invisibles et ne peuvent plus être éliminées par les lymphocytes effecteurs. Une tumeur est hétérogène puisqu’elle est composée de plusieurs populations de cellules cancéreuses. Certaines cellules cancéreuses peuvent être peu immunogènes, c’est-à-dire qu’elles ont une faible capacité à activer le système immunitaire car elles présentent peu ou pas d’antigènes du non-soi à leur surface. Elles présentent surtout des antigènes du soi. Par conséquent, ces cellules ont une plus forte capacité à échapper à la surveillance du système immunitaire et sont sélectionnées naturellement pour cet avantage.
Les différents types de cancers
Les cancers solides
Ils peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os ou organes. Ce sont les plus fréquents, ils représentent 90% des cancers humains. On distingue deux types de tumeurs : les carcinomes issus de cellules épithéliales (peau, muqueuse, glandes) comme par exemple le cancer du sein; les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs dits de soutien comme par exemple le cancer des os.
Les cancers métastatiques ou disséminés
Les cellules cancéreuses ont migré à travers le corps, par la voie des vaisseaux sanguins ou lymphatiques et ont colonisé un ou plusieurs autres tissus, loin de la tumeur d’origine. Différents organes peuvent être colonisés par ces métastases : os, foie, cerveau ou poumon. La nature du cancer reste toujours déterminée par son point de départ.
Les cancers secondaires
Il arrive que certains traitements anticancéreux, provoquent l’apparition ultérieure de nouvelles cellules cancéreuses. Ce sont des cancers consécutifs à un traitement.
Le type de cancer, sa localisation, son degré d’agressivité, ses manifestations cliniques et l’état de santé du patient déterminent la façon dont le cancer est traité.
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