Le myélome multiple et sa prise en charge

Physiopathologie du myélome multiple

Le MM est un syndrome lymphoprolifératif correspondant à une sous classe d’hémopathies malignes. Aussi appelé cancer de la moelle osseuse ou encore maladie de Kahler, il se caractérise par la prolifération médullaire monoclonale lymphoïde B à expression plasmocytaire.
Physiopathologie :Le développement du myélome multiple
Le myélome est le type le plus courant de prolifération plasmocytaire maligne. Le myélome est dit multiple car plusieurs os sont touchés. Les plasmocytes anormaux, aussi appelés cellules myélomateuses, peuvent être retrouvés à l’intérieur de tous les os du corps, et forment des tumeurs appelées plasmocytomes .
La prolifération monoclonale plasmocytaire
A la suite d’évènements inconnus (mutation), un plasmocyte devient anormal et ne tient plus compte de l’environnement et des signaux de l’organisme censés contrôler son développement et son fonctionnement. Il se met alors à se multiplier de façon incontrôlée et cette prolifération envahit la moelle aux dépens des autres cellules et de l’os qui l’entourent.
Les cellules malignes issues de cette prolifération du plasmocyte malade sont des clones qui continuent à faire ce pourquoi elles sont programmées, c’est-à-dire fabriquer un anticorps. Elles produisent donc toutes le même anticorps ou son fragment, spécifique du plasmocyte à l’origine du myélome, appelé aussi protéine monoclonale ou para protéine. La conséquence est une surabondance de ces immunoglobulines non opérationnelles dans la défense contre des substances étrangères. Dans certains cas les plasmocytes malades ne fabriquent pas d’anticorps du tout.
Ces cellules myélomateuses sont très agressives envers les structures osseuses et la moelle environnante. Elles produisent aussi des molécules aidant à la création de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogénèse), et stimulent les ostéoclastes qui détruisent l’os.
Le tout conduit à une pérennisation de leur activité, à la survie des cellules malades et à une augmentation des destructions osseuses.
Le nombre croissant de cellules myélomateuses risque de : supplanter les globules normaux dans la moelle osseuse et les empêcher de bien faire leur travail, occasionnant fatigue et infections; se propager à la partie solide de l’os, provoquant des douleurs osseuses, des fractures, des tassements vertébraux, des trous dans les os (lacunes); rompre l’équilibre de certains minéraux dans l’organisme comme le calcium et nuire au bon fonctionnement d’autres organes, par exemple les reins.
La cellule souche proliférante du myélome multiple : elle dériverait d’un précurseur des lymphocytes B qui n’exprimerait pas encore les marqueurs de la cellule myélomateuse.

Diagnostic du myélome multiple

Diagnostic positif :Le diagnostic de base requis pour la mise en évidence du MM inclut une électrophorèse des protéines sériques et éventuellement urinaires avec immunofixation, confirmé principalement par un myélogramme. On effectue également un bilan sanguin total, avec évaluation de la calcémie et de la créatininémie et un dosage des protéines libres. De plus des radiographies standard du squelette entier sont nécessaires pour détecter des lésions osseuses et pourront être complétées par une tomodensitométrie à faible dose ou une tomographie.
Diagnostic différentiel Lésions osseuses : elles peuvent faire penser à une ostéoporose sévère ou à un cancer secondaire des os mais le myélogramme et l’étude du sérum et des urines établiront le diagnostic de MM.
Dysglobulinémies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) : leur différenciation avec les MM à faible masse tumorale pose problème. Aucun moyen simple ne permet à ce jour de certifier le caractère bénin d’une dysglobulinémie monoclonale. Seule l’évolution permettra de trancher : l’expansion plasmocytaire médullaire et l’élévation de la protéine monoclonale ainsi que l’apparition de lésions osseuses et de signes cliniques signant le diagnostic de MM.

Hématopoïèse

L’hématopoïèse correspond à l’ensemble des mécanismes qui assurent la production continue et régulée des cellules sanguines : les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. L’hématopoïèse est donc in fine l’association de la myélopoïèse et de la lymphopoïèse qui sont définies comme suit :
myélopoïèse : ensemble des étapes permettant la production et la différenciation des érythrocytes, polynucléaires et monocytes.
lymphopoïèse : ensemble des étapes permettant la production et la différenciation des lymphocytes.
Les cellules sanguines n’ont pas de capacité de prolifération et ont une durée de vie limitée. Cette activité considérable de production est assurée par une petite population de cellules de la moelle osseuse appelées cellules souches hématopoïétiques .

Lymphopoïèse B

Maturation des lymphocytes B :Elle est associée à des modifications des caractéristiques des cellules B. Ces dernières migrent du site précurseur, la moelle osseuse, vers les organes lymphoïdes périphériques, sièges de la réponse immunitaire dépendante de l’antigène (immunité humorale) .
Les lymphocytes périphériques :Dans les organes lymphoïdes périphériques (tels que la rate, les ganglions lymphatiques) plusieurs populations de lymphocytes B peuvent être identifiées en fonction de leur rencontre ou non avec un antigène suivant leur niveau de maturation :
les lymphocytes B naïfs n’ayant pas encore rencontré l’antigène, les lymphocytes B ayant rencontré l’antigène, les lymphocytes B mémoires : ces lymphocytes mémoires vont par la suite se transformer en plasmocytes qui eux-mêmes vont sécréter des immunoglobulines spécifiques. Valeurs normales chez l’adulte :Lymphocytes totaux : 1 à 4 G/l (30% des globules blancs), Lymphocytes B : 10 à 15% des lymphocytes .

Fonctions des lymphocytes B

Les lymphocytes B sont très importants pour la défense de l’organisme contre les agressions extérieures et notamment la défense contre les infections bactériennes. Ce sont les effecteurs de l’immunité à médiation humorale . Quatre fonctions principales sont retrouvées :
Fonction de reconnaissance : les lymphocytes B sont chargés de la reconnaissance des antigènes c’est-à-dire n’importe quelle protéine étrangère à l’organisme et représentant le «non-soi». Fonction de présentation : après dégradation des antigènes en peptides, les lymphocytes B agiront comme cellules présentatrices d’antigène.
Fonction de destruction : les lymphocytes B se transforment en plasmocytes qui synthétisent et sécrètent des anticorps (ou immunoglobulines Ig). Les plasmocytes sont les cellules qui sont le support de l’immunité humorale. Les anticorps ainsi produits par les plasmocytes vont alors pouvoir neutraliser toute substance étrangère à l’organisme.
Fonction de mémoire immunologique : la cellule-mémoire est gardienne de l’immunité. Cela veut dire que l’organisme se rappelle les agressions antérieures et peut, ainsi, y faire face de façon plus efficace.

Table des matières

Introduction
1. Le myélome multiple et sa prise en charge : rappels physiologiques préliminaires et physiopathologie
1.1 Hématopoïèse
1.1.1 Définition
1.2 La lymphopoïèse B : lymphocytes B, plasmocytes et immunoglobulines
1.2.1 Lymphopoïèse B
1.2.1.1 Maturation des lymphocytes B
1.2.1.2 Les lymphocytes périphériques
1.2.1.3 Valeurs normales chez l’adulte
1.2.2 Fonctions des lymphocytes B
1.2.3 Les immunoglobulines.
1.2.3.1 Origine
1.2.3.2 Structure de base
1.2.3.3 Les sites actifs
1.3 Physiopathologie du myélome multiple
1.3.1 Physiopathologie
1.3.1.1 Le développement du myélome multiple
1.3.1.2 La prolifération monoclonale plasmocytaire
1.3.1.3 Symptômes
1.3.1.4 Les formes cliniques
1.4 Diagnostic du myélome multiple
1.4.1 Diagnostic positif
1.4.1.1 Signes cliniques
1.4.1.2 Signes biologiques
1.4.1.3 Signes radiologiques
1.4.2 Diagnostic différentiel
1.5 Prise en charge du myélome multiple
1.5.1 Détails des médicaments courants utilisés dans la stratégie thérapeutique
1.5.2 Quelques produits récemment approuvés et en développement
1.5.2.1 Inhibiteurs du protéasome
1.5.2.2 Anticorps monoclonaux
1.5.2.3 Autres options émergentes en développement
1.6 Conclusion
2. Épidémiologie
2.1 Épidémiologie mondiale
2.1.1 Épidémiologie mondiale descriptive
2.1.2 Comparaison de l’épidémiologie du myélome multiple chez des ethnies différentes
2.2 Distribution géographique
2.2.1 Europe
2.2.1.1 France
2.2.2 Amérique du Nord
2.2.2.1 États-Unis
2.2.2.2 Canada
2.2.3 Amérique Latine
2.2.4 Océanie : Australie
2.2.5 Asie – Japon
2.3 Facteurs de risque
2.3.1 Âge
2.3.2 Sexe
2.3.3 Ethnicité
2.3.4 Antécédents familiaux de MM
2.3.5 Obésité
2.3.6 Antécédents de MGUS ou de plasmocytome solitaire
2.3.7 Facteurs de risques possibles
2.4 Conclusion
3. Réflexion sur la stratégie de développement et d’enregistrement internationale
3.1 Un nouveau médicament dans le myélome multiple
3.2 Plan réglementaire de développement
3.2.1 Soutient et opportunités réglementaires en amont de l’enregistrement
3.2.1.1 Programmes accélérés
3.2.1.2 Désignation du statut orphelin
3.2.1.3 Plan d’investigation pédiatrique
3.2.1.4 Développement clinique
3.2.2 Stratégie d’enregistrement internationale
3.2.2.1 Première vague d’enregistrement
3.2.2.2 Deuxième vague d’enregistrement
3.2.2.3 Autres pays
3.3 Conclusion
Conclusion générale
Liste des figures
Liste des tableaux
Bibliographie