Le foyer cortical des GAERS et ses neurones ictogéniques

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Les épilepsies

Définition et propriétés générales

D’après la ligue internationale contre l’épilepsie (ILAE), une crise d’épilepsie est définie comme une période transitoire pendant laquelle des troubles d’origine neurologique sont causés par une activité neuronale excessivement élevée et/ou synchrone, appelée aussi « paroxystique » (Fisher et coll., 2017). Un individu est dit « épileptique » si il est victime d’au moins deux crises non provoquées, séparées d’au moins 24 heures (Fisher et Leppik, 2008 ; Fisher et coll, 2014). Il apparaît donc qu’il existe moins d’épileptiques que de personnes ayant déjà subi une crise d’épilepsie, car certaines crises peuvent survenir de manière isolée, extrêmement sporadique, lors de conditions exceptionnelles, comme la prise de stupéfiants ou traumatismes crâniens (Voss et coll., 2008 ; Leach et coll., 2012). Le cerveau est un ensemble très complexe de réseaux neuronaux qui peuvent présenter différentes configurations possibles d’activités, dont certaines mènent à un état transitoire d’oscillations pathologiques appelées crises d’épilepsies. Ces oscillations peuvent par exemple être favorisées par des stimuli sensoriels (son, lumière) répétés à certaines fréquences ou encore suite à un stress trop important (Kasteleijn-Nolst Trenité, 2012 ; Martins da Silva et Leal, 2017 ; Lang et coll., 2018). Mais, la susceptibilité d’une personne d’avoir une crise pour un certain type de stimuli ne la catégorise pas nécessairement à risque d’en avoir spontanément (Fisher et Leppik, 2008). Le critère de répétition rejoint la notion qu’un ensemble de conditions doivent être réunies à un moment donné pour mener à une crise d’épilepsie, mais que la probabilité de revivre ces mêmes conditions est négligeable chez les individus sains (Grant et coll., 2016). D’où également la prise en compte d’un délai minimal entre les crises (24 h), afin que le cerveau puisse retourner à son état considéré comme normal, y compris en passant par une période de sommeil. Le sommeil correspond à une activité relativement synchrone dans certaines régions du cerveau et qui est nécessaire au bon fonctionnement cérébral et physiologique plus généralement (Buzsaki et Draguhn, 2004). La principale différence qui distingue des activités et oscillations normales, de pathologiques, tient d’après certains, d’un défaut dans les mécanismes de rétrocontrôle majoritairement inhibiteurs (Tatti et coll., 2017).
L’épilepsie n’est pas spécifique aux humains, elle existe spontanément chez des animaux de compagnie tels que les chiens et chats. La prévalence de syndromes épileptiques chez les animaux sauvages est évidemment très difficile à étudier mais tout indique que d’autres espèces peuvent être sujettes à des syndromes épileptiques de manière naturelle, et d’origine génétique ou acquise (Thomas, 2000 ; Ramsdell, 2010 ; Heller, 2018).

Epidémiologie

Décrite dès l’an 4000 avant J.-C., la maladie épileptique est actuellement la troisième affection neurologique la plus répandue derrière la migraine et la démence (Chaudhary et coll., 2011). Elle peut toucher les personnes de tout âge mais présente une plus forte prévalence chez les enfants, les adolescents et les personnes d’un âge avancé ( Behr et coll., 2016 ; Devinsky et coll., 2018). L’incidence est en effet plus forte chez les enfants, avec des causes majoritairement génétiques, et chez les personnes âgées avec des causes de dégénérescence neuronale, accident vasculaire cérébral (AVC) ou encore des cancers (figure 1). Environ 60 millions de personnes dans le monde sont actuellement épileptiques et il est estimé que 80 % des personnes atteintes vivent dans des pays en voie de développement (Devinsky et coll., 2018). La stigmatisation et discrimination des patients sont toujours présentes dans la plupart des sociétés et rendent difficile l’accès aux soins (Ngugi et coll., 2011). La prévalence au sein de la population française varie entre 0,5 et 0,8 %, parmi lesquels 50 % des épilepsies apparaissent avant l’âge de 10 ans.

Aspects cliniques généraux

Lorsqu’un dérèglement de l’activité neuronale se produit, comme dans le cas des épilepsies, celui-ci peut entraîner des perturbations fonctionnelles en relation avec la, ou les régions cérébrales touchées par les paroxysmes épileptiques entraînant, par conséquent, des symptômes variés (Scheffer et coll., 2017 ; Devinsky et coll., 2018). Il existe de ce point de vue deux grands types de crises : les crises focales, au cours desquelles les paroxysmes restent restreints à une zone cérébrale plus ou moins circonscrite, et les crises généralisées, mettant en jeu les deux hémisphères cérébraux (Italiano et coll., 2014). Les crises d’épilepsie peuvent également secondairement se généraliser ou rester focales. Dans ce dernier cas, les symptômes qu’elles produisent varient en fonction des propriétés fonctionnelles des zones affectées. Les crises peuvent se manifester de façon très subtile, par un ressenti émotionnel ou sensoriel, par une modification légère du comportement, une altération des capacités cognitives, ou encore par des troubles moteurs très localisés (Obeso et coll., 1985). Certains signes cliniques d’expression ténue sont longtemps passés inaperçus; les troubles moteurs et pertes de conscience étaient les principales sources d’appréciation des évènements pathologiques transitoires, (Jackson, 1931 ; Monaco et coll., 2011 ; Seri et coll., 2011). Avant la découverte de l’EEG humain, les examens histologiques post-mortem étaient le seul moyen d’étudier de possibles causes lésionnelles cérébrales. L’invention et l’utilisation de l’EEG en clinique humaine a permis une caractérisation électro-clinique des syndromes épileptiques (première crise épi-abs enregistrée). L’épileptologie n’est alors plus simplement l’étude des symptômes détectables mais c’est également celle des signaux électriques anormaux émanant du cerveau lors des crises (Smith et coll., 2005 ; Hirfanoglu et coll., 2007 ; Chauvel et McGonigal, 2014). Les activités paroxystiques peuvent être de fréquence, de répartition et d’amplitudes différentes. Une crise focale a une faible répartition spatiale, alors qu’une crise généralisée présentera des oscillations pathologiques dans les deux hémisphères. L’amplitude des oscillations est importante, tout particulièrement dans l’identification d’un éventuel foyer pour des crises généralisées, comme dans le cas de l’épilepsie absence. L’aspect temporel d’apparition des décharges paroxystiques est également utilisé dans le but de localiser la région initiatrice des crises, et des structures permettant son maintien via des études de causalité (Rodin, 1999). Par ailleurs, des changements peuvent survenir dans les caractéristiques des crises et indiquer une amélioration ou une aggravation de la maladie. Les caractéristiques des fréquences, la répartition spatiale et d’amplitude, un début focalisé, l’éventuelle généralisation et les évolutions de ces critères sont essentiels dans la classification des crises et l’identification des syndromes. Les activités cérébrales des patients épileptiques en plusieurs périodes : l’inter-ictale, qui se situe entre les crises, l’ictale qui est la période présentant une activité paroxystique pleinement développée, la période pré-ictale qui précède immédiatement les crises et la période post-ictale qui suit la crise. Des anomalies EEG peuvent survenir dans les périodes inter-ictales, pré-ictales et post-ictales. Les régions cérébrales possèdent des activités fréquentielles spécifiques et leur perturbation peut indiquer une anomalie épileptique latente, comme pour les pointes inter-ictales ou encore les activités hautes et très hautes-fréquences. Les périodes pré-ictales et post-ictales sont d’une définition débattue, car une partie de la communauté professionnelle les considère comme faisant partie intégrante des paroxysmes et comme étant les premières et dernières manifestations cliniques et/ou électro-cliniques. Les auras sont les plus connues des phénomènes pré-ictaux et il en existe une grande diversité, d’une sensation gastrique à des plaisirs extatiques et jusqu’à des hallucinations (Noachtar et Peters, 2009). Les phénomènes post-ictaux peuvent consister en de la fatigue, une obnubilation ou désorientation, une aphasie ou encore une perte de conscience en cas de crises tonico-cloniques par exemple (Surges et coll., 2011). Les caractéristiques anormales électro-cliniques et cliniques en dehors et pendant les crises sont des paramètres importants qui entrent en compte dans le diagnostic (Lüders et coll., 1998 ; Foldvary-Schaefer et Unnwongse, 2011). Les pertes ou altérations de la conscience lors des crises sont d’un intérêt tout particulier pour la caractérisation clinique des crises, mais aussi pour la compréhension des mécanismes neurophysiologiques de la conscience (Blumenfeld et Meador, 2014). Certaines crises n’entrainent aucune altération de la conscience mais d’autres, comme les crises d’absences, se caractérisent au niveau comportemental par une interruption de l’activité en cours et par une perte de contact possiblement associés à des clonies faciales. Les régions affectées et la généralisation des crises sont les facteurs déterminants pour la symptomatologie.
Un aspect longtemps incompris de la maladie épileptique est l’existence de comorbidités. Les troubles de l’attention, psychiatriques, la dépression ou l’autisme sont significativement liés à l’épilepsie (Levisohn, 2007 ; Buckley et Holmes, 2012 ; Kanner, 2017 ; Richard et coll., 2017 ; Bilgiç et coll., 2018 ; Lewis et coll., 2018). L’existence de comorbidités présente un intérêt d’un point de vue physiopathologique car elle suggère un recouvrement des mécanismes pathogéniques, souvent difficiles à comprendre (Brooks-Kayal et coll., 2013). La conjonction de la maladie épileptique et d’autres troubles, psychiatriques par exemple, aggrave le stigmatisme social. Bien que la perception du public de la maladie épileptique ait évolué positivement, les handicaps d’ordre professionnel, familial et social sont encore bien réels (de Boer et coll., 2008 ; Mula et Sander, 2016 ; Baker et coll., 2018). Les enfants sont particulièrement touchés en raison de la nécessité d’apprentissage et d’intégration sociale et culturelle qui caractérisent cette partie de la population ( Aldenkamp et coll., 1999 ; Bailet et Turk, 2000).
Les patients épileptiques présentent également un risque de mort subite élevé selon les types de syndromes, certains impliquant des troubles cardiaques (Enyi et coll., 2016 ; Nguyen-Michel et coll., 2014). La surmortalité existe bien chez les épileptiques mais tend à décroître du fait d’une meilleure prise en charge et compréhension des risques liés à la survenue des crises pendant les activités quotidiennes. Une meilleure connaissance des différentes crises et des effets comportementaux associés permettent une prévention d’accidents lors des baignades ou autre activité à risque. Les progrès technologiques ont également amené à une évaluation génétique de ce type de pathologie et l’amélioration de notre compréhension et gestion de certains syndromes (Ficker et coll., 1998 ; Ravindran et coll., 2016 ; Enyi et coll., 2016 ; Maguire et coll., 2016 ; Devinsky et coll., 2018 ; Surges et coll., 2018; ).

Classifications

Classification des crises

Il existe deux classifications lorsqu’on parle d’épilepsie, la première concerne les crises en elles-mêmes. La classification des crises a été la source de débats et de modifications au fur et à mesure des avancées dans les méthodes d’analyses électro-cliniques (Hirfanoglu et coll., 2007 ; Parra et coll., 2001). Avant l’avènement de la médecine moderne, des neurologues ont réalisé, sur la base de leurs observations, qu’il existait différents types de crises et qu’il était nécessaire de les classifier (Chaudhary et coll., 2011). C’est le cas notamment du neurologue John Hughlings Jackson (1835 – 1911) qui posa les bases de la classification moderne des épilepsies en 1873, en définissant d’abord une crise d’épilepsie comme « le nom d’une décharge de matière grise, locale, occasionnelle, excessive, rapide et impromptue » (Jackson, 1931). Cette définition peut sembler incomplète, mais il faut mettre en perspective le fait qu’il ne disposait pas, à cette époque, de la possibilité d’effectuer un EEG. Son intuition était basée sur la description des crises par les patients eux-mêmes et sur des phénomènes moteurs et comportementaux qu’il pouvait observer lorsque l’un de ses patients avait une crise devant lui (Jackson, 1931 ; York et Steinberg, 2011). Les aspects électro-cliniques ont permis de préciser et de détailler plus encore les types de crises en fonction de leurs caractéristiques EEG, dont les conséquences ne sont pas nécessairement visibles ou identifiables pour la durée d’une crise. J. H. Jackson a donné son nom aux crises dites « Jacksoniennes », où les premières sensations ou mouvements incontrôlés vont correspondre à la localisation du, ou des foyers épileptiques au sein du cerveau (Eadie, 2009). D’autres types de crises n’ont pas nécessairement de début comportemental évident et l’EEG sera alors d’une grande aide afin d’identifier un foyer ou, au contraire, constater qu’aucun foyer apparent n’est détectable ( Smith et coll., 2005 ; Tatum et coll., 2018). Les techniques d’imagerie ont par la suite permis de visualiser des anomalies anatomiques et ainsi de renforcer un diagnostic. Les classifications les plus récentes, qui datent de 2017, sont une synergie entre les caractéristiques cliniques et électro-cliniques (Scheffer et coll., 2017). La classification actuelle des crises (figure 2) débute par la caractérisation du début des décharges paroxystiques : focal, généralisé ou inconnu. Pour les épilepsies focales, l’altération de la conscience doit être évaluée et un début clinique d’ordre moteur (impliquant le tonus ou des clonies) est différencié des débuts d’un autre ordre (sensoriels, émotionnels, autonomiques, arrêts comportementaux ou troubles cognitifs). Les crises à début focal qui se généralisent secondairement sont également classées parmi les crises focales. Les crises catégorisées comme d’emblée généralisées sont séparées comme présentant des troubles moteurs ou non-moteurs. Les crises généralisées non-motrices sont l’ensemble des crises impliquant des absences, soit les crises d’absences typiques, atypiques, myocloniques et myocloniques des paupières. Il convient de préciser que l’altération de conscience est implicitement incluse et que ce sont les caractéristiques des troubles moteurs liés à la présence de décharges paroxystiques dans les deux hémisphères d’emblée qui vont être catégorisées. La classe des crises à début inconnu est plus restreinte et présente également une sous-catégorisation à partir de la présence de troubles moteurs ou non. Les crises non classées constituent la dernière catégorie, ne correspondant pas aux autres critères ou, pour lesquelles l’information disponible les concernant n’est pas suffisante.
Le type de début de crise (focal ou généralisé) a une place prépondérante dans la classification. Les troubles moteurs ou sensoriels et altérations de la conscience viennent ensuite détailler la catégorisation. D’après Fisher et coll., 2017.

Classification des épilepsies

Les crises étant la principale manifestation des syndromes épileptiques, leur diversité et spécificité leur vaut une place centrale dans la classification des épilepsies (figure 3). Ce n’est qu’après 1970 qu’une première classification reconnue des épilepsies basée sur la sémiologie et des enregistrements EEG-vidéo voit le jour (Gastaut, 1970). Cette première classification a été l’objet de nombreux débats et échanges entre spécialistes internationaux pendant des années, avant d’être établie par une commission de l’ ILAE, composée de médecins et de chercheurs et adoptée lors d’un congrès international à New-York (Scheffer et coll., 2017). La particularité de la classification la plus récente est de donner plus de poids à l’altération ou non de conscience pendant les crises ( Mathern et coll., 2015 ; Falter-Walco et coll., 2018). Le premier niveau de classification des épilepsies est le type de crises qui, comme nous l’avons vu précédemment, peut être focal, généralisé, secondairement généralisé et inconnu (de par un manque d’informations fiables ou l’impossibilité de procéder à des examens). On retrouve le même principe de catégorisation dans le second niveau de classification des crises (figure 3), avec la séparation des épilepsies en fonction du type d’épilepsie : focal, généralisé, focal et généralisé combiné, et inconnu. La différence avec la classification des crises est le regroupement des épilepsies qui présentent un début focal, sans distinction du nombre de foyers ni de la présence d’une généralisation secondaire. Les types d’épilepsies combinant les crises focales et généralisées sont également en opposition avec la classification des crises ; un type d’épilepsie pouvant présenter différents types de crises. Le dernier niveau de classification réside dans la catégorisation en syndromes épileptiques, concept qui a émergé en épilepsie dans les années 1980 et qui a pour but de catégoriser des caractéristiques des types de crises, d’EEG et de données d’imagerie qui sont liées (Shorvon et coll., 2016). L’ILAE n’a jamais formellement classifié les syndromes et cette catégorisation en syndromes qui est d’ordre utile mais pas étiologique, s’associe avec des pronostics et conseils de gestion de la pathologie (Scheffer et coll., 2017). On retrouve dans les syndromes la catégorisation selon un début focal ou apparemment généralisé d’emblée, tout comme la perte de tonus ou les mouvements moteurs associés. Parfois difficile à déterminer, l’âge de survenue est un autre paramètre essentiel pour l’établissement d’un diagnostic fiable, les mêmes crises et symptômes cliniques pouvant apparaître à deux âges différents chez les enfants mais avoir des pronostics très différents (Garzon et coll., 2016). La connaissance ou l’absence de cause est également prise en compte, permettant une séparation multi dimensionnelle. La classification a pour objectif d’aider au diagnostic, de standardiser le lexique pour faciliter les échanges, et de permettre une meilleure intégration de la part des patients et de leur entourage. Les liens entre mécanismes et caractéristiques électro-cliniques sont importants pour les études sur modèles expérimentaux afin de reproduire un mécanisme ou un phénotype particulier. Les traitements utilisés vont différer selon le type de crises, et il existe des liens entre l’efficacité des traitements et la position des épilepsies dans la classification (Rosenow et coll., 2017 ; Devinsky et coll., 2018). Les évolutions dans la classification reflètent les conceptualisations qui les sous-tendent et l’amélioration des connaissances. Les technologies jouent un rôle particulier dans la possibilité d’obtenir plus d’informations, notamment de manière non invasive. Les progrès en recherche nous ont également permis d’avancer dans la compréhension des étiologies et des comorbidités. Les comorbidités sont plus que jamais un centre d’intérêt en épilepsie. Dans beaucoup d’épilepsies ces comorbidités pouvaient passer inaperçues et le lien entre les affections être incertain. Les comorbidités sont majoritairement d’ordre cérébral avec également la possibilité d’avoir des troubles cardiaques dans les cas où l’étiologie implique des mutations pouvant affecter les cellules excitables du cœur (Ravindran et coll., 2016 ; Reilly et coll., 2018 ; Salpekar et Mula, 2018).

Table des matières

A. INTRODUCTION GENERALE
I. Cerveau et codage de l’information
II. Epilepsie et conscience
III. Une approche dynamique
B. INTRODUCTION
I. Les épilepsies
1. Définition et propriétés générales
2. Epidémiologie
3. Aspects cliniques généraux
4. Classifications
a. Classification des crises
b. Classification des épilepsies
5. Traitements
a. Médicaments antiépileptiques
b. Chirurgie
c. Stimulation
d. Régimes alimentaires particuliers
II. Les absences humaines
1. Historique
2. Epidémiologie de l’épilepsie-absence
3. Aspects cliniques
4. L’EEG des absences humaines
5. Imageries cérébrales et crises d’absences
6. Génétique des épilepsies-absences
7. Pronostic de l’épilepsie-absence
8. Pronostic cognitif
9. Hypothèses concernant l’altération de la conscience
10. Traitements pharmacologiques
11. Autres syndromes épileptiques avec crises d’absences
III. Les modèles animaux des épilepsies-absences
1. Propriétés générales des modèles animaux
2. Les modèles pharmacologiques félins
a. Le chat pénicilline
b. Le chat kétamine-xylazine
c. Critique des modèles félins
3. Les modèles génétiques
a. Les modèles génétiques murins
b. Les modèles génétiques rongeurs
i. Le rats WAG/Rij
ii. Le GAERS
4. Pharmacologie des DPO chez les GAERS
5. Etudes génétiques chez les GAERS
6. Activités corticales et thalamiques chez les GAERS
IV. Le foyer cortical des GAERS et ses neurones ictogéniques
1. Identification
2. Un foyer nécessaire et suffisant
3. Activités neuronales
a. Propriétés générales
b. Spécificités des neurones ictogéniques
i. Activités inter-ictales
ii. Activités ictales
4. Morphologie des neurones ictogéniques
5. Altérations fonctionnelles et moléculaires
6. Rôle du thalamus
a. Activités des neurones thalamiques en relation avec le foyer cortical
b. Altérations moléculaires dans le thalamus
V. Les réseaux thalamo-corticaux
1. Structure et fonction du thalamus
2. Propriétés des neurones thalamiques de relai
3. Projections thalamo-corticales
a. Les noyaux relais
b. Les noyaux associatifs
c. Les noyaux non spécifiques
d. Le nRT
VI. Le réseau cortico-thalamique
1. Structure et fonction des cortex
2. Propriétés électrophysiologiques des neurones corticaux
3. Projections cortico-corticales
4. Projections cortico-thalamiques
VII. Le système des vibrisses
1. Présentation générale
2. Les vibrisses
3. Des vibrisses au cortex
C. BUTS ET STRATEGIE
I. Epilepsie et conscience : le GAERS comme modèle de choix
II. Objectifs spécifiques et nouveauté de l’étude
III. Stratégie expérimentale
D. MATERIEL ET METHODES
I. Enregistrements
1. Chirurgie et préparation expérimentale
2. Enregistrements ECoG
3. Enregistrements extracellulaires
4. Enregistrements intracellulaires
5. Injection des neurones et coloration immunohistochimique
6. Stimulation des vibrisses
II. Analyses
1. Quantification de l’excitabilité membranaire
2. Evaluation de la fonction de transfert neuronal : relation F-I
3. Régularité de décharge
4. Caractérisation des différentes périodes d’activité ECoG et catégorisation
des réponses sensorielles
5. Analyse des réponses sensorielles aux stimulations des vibrisses
E. ARTICLES ET RESULTATS EXPERIMENTAUX
I. Article 1 : Integrative properties and transfer function of cortical neurons initiating absence seizures in a rat genetic model
1. Rappels sur le contexte de la recherche
2. Principaux résultats
3. Editorial : Sensory processing during absence seizures
4. Article: Integrative properties and transfer function of cortical neurons initiating absence seizures in a rat genetic model
II. Article 2 en préparation : Intégration sensorielle dans les réseaux cortico-thalamiques au cours des crises d’absences dans un modèle génétique de rongeur
1. Rappels sur le contexte de la recherche
2. Matériel et méthodes
3. Principaux résultats
a. Impact des DPO sur les réponses des neurones ictogéniques aux stimulations des vibrisses
b. Modulation dynamique des réponses sensorielles corticales au cours du cycle épileptiqe
c. Modulation dynamique des réponses sensorielles thalamiques au cours du cycle épileptique
F. DISCUSSION
I. Résumé des principaux résultats
II. Des données en faveur d’un foyer cortical chez les GAERS
III. Impact des crises d’absences sur l’excitabilité des neurones ictogéniques
IV. Impact des crises d’absences sur le traitement sensoriel
V. Limites et perspectives
1. Limites de la préparation in vivo
2. Etude des dynamiques internes des DPO
3. Etude à plus large échelle dans le système des vibrisses
4. Approche à l’échelle cérébrale globale
5. Etude chez l’humain
6. Autres épilepsies
G. ANNEXES
I. Article : Building up of absence seizures in the somatosensory cortex: from network to cellular epileptogenic processes
H. REFERENCES

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