Le développement tumoral du CUY 

La vessie 

La vessie est un organe ayant comme rôle l’accumulation de l’urine produite par les reins, acheminée par les uretères, et à son évacuation via l’ urètre contrôlé par le sphincter urétral (Andersson et Amer, 2004). La muqueuse de la vessie est un épithélium unique à cet organe, soit l’urothélium, qui ressemble à des cellules en forme de parapluie, superposées de manière à former 6 à 7 couches d’épaisseurs. Celles-ci possèdent une très forte affinité l’ une pour l’autre afin de résister à l’environnement hostile de la vessie, mais aussi à son remodelage constant (Sui, Rothery, Dupont, Fry et Severs, 2002). Ces cellules urothéliales offrent une perméabilité complète, une défense primaire contre les pathogènes et une grande communication cellulaire permettant l’activation des fibres sensorielles (Lazzeri, 2006). Toujours dans la muqueuse et succédant l’urothélium, le chorion possède une couche superficielle contenant les vaisseaux sanguins ainsi qu’une couche profonde élastique permettant l’adaptation de la conformation de la vessie vis-à-vis son contenu (Merri Il, Gonzalez, Girard et Vizzard, 2016). Par la suite, il y a la musculeuse qui est composée d’une couche musculaire longitudinale interne et de deux couches circulaires externes formant ainsi le muscle Détrusor. Finalement, la musculeuse est recouverte de l’adventice composé majoritairement de tissus conjonctifs (Birder et Andersson, 2013).

Comme mentionné plus haut, la tumeur est sous une forme non invasive lorsqu’elle traverse la muqueuse, mais aussitôt qu’elle commence à envahir la musculeuse elle atteint un stade invasif (Berdik, 2017). De manière générale, les tumeurs Tis, Ta et TI désignent des tumeurs non invasives; le stade Tis concerne une tumeur in situ signifiant qu’elle se développe seulement au niveau de l’ urothélium et est de forme plate; le stade Ta désigne une tumeur volumineuse, mais toujours au niveau de l’urothélium; le stade Tl concerne une tumeur qui envahit les différentes couches de chorions  (Knowles et Hurst, 2015). Pour ce qui est des stades T2, T3 et T4 ils désignent les stades invasifs; le stade T2a est le stade où la tumeur pénètre la première couche de la musculeuse, tandis que T2b est celui où la tumeur pénètre la deuxième couche musculaire; le stade T3 désigne une invasion des tissus conjonctifs et périphériques; finalement, le stade T4 concerne une atteinte des organes avoisinants comme la prostate ou l’ utérus (Berdik, 2017; Knowles et Hurst, 2015).

Initiation tumorale 

La vessie est à la base un organe excréteur qui permet l’accumulation de l’urine produite par les reins et par le fait même de certains déchets nuisibles (Fry et Vahabi, 2016). Puisqu’il est relié par l’environnement extérieur via l’urètre, il est également la porte d’entrée de plusieurs microbes comme des bactéries. L’urothélium est donc en contact avec plusieurs éléments irritants tout au long d’une vie. Ces éléments vont tranquillement induire une inflammation chronique affectant l’épithélium transitionnel. Le processus d’initiation et de progression tumorale vésicale précis n’a pas encore été démystifié totalement puisqu’une foule de facteurs semble intervenir dans ce processus comme le sexe ou bien les habitudes de vie. Cependant, il implique clairement un dysfonctionnement du système immunitaire (Thompson, Siref, Feloney, Hauke et Agrawal, 2015). En effet, un des facteurs déterminants associés à l’agressivité métastatique ainsi qu’à la récurrence tumorale est l’inflammation chronique (Fernandes et al., 2015; Shinko, Diakos, Clarke et Charles, 2017; Sui, Lei, Chen, Xie et Li, 2017). Plusieurs facteurs irritants comme le tabac, les cystites et les infections urinaires sont connus pour entretenir une inflammation au niveau de la muqueuse vésicale, ce qui augmente grandement le risque de développement tumoral (Kantor et al., 1984; La Vecchia, Negri, D’Avanzo, Savoldelli et Franceschi, 1991).

Les irritants mentionnés vont entraîner une libération importante de médiateurs inflammatoires entraînant par le fait même une TEM (Zhang, Mao et Sun, 2019). En général, la TEM consiste à une transition de cellules épithéliales en cellules mésenchymateuses subissant une modification de leurs propriétés adhésives et dégradant la lame basale de l’épithélium (Sipos et Galamb, 2012). Cette transition est permise grâce à plusieurs types cellulaires comme les cellules « Natural Killer » (NK), les fibroblastes, les lymphocytes T, mais surtout grâce aux cellules épithéliales (ici urothéliales) et aux macrophages associés aux tumeurs (MAT) (Thompson et al., 2015). Ces deux derniers sont les acteurs principaux permettant l’initiation et la progression tumorale (Zhang et al., 2019). Effectivement, les cellules urothéliales endommagées seront soit détruites par apoptose, par exemple via Caspase-1 ayant comme substrat une interleukine (IL), soit l’IL-lβ, qui est sécrété par des macrophages pro-inflammatoires M-l activés, ou bien seront réparées (Creagh, Conroy et Martin, 2003). Ces réparations entraînent des modifications du cycle cellulaire normal des cellules de l’urothélium; en les forçant à se réparer ou bien à se diviser d’une manière trop rapide, qui se fait entre 6 et 12 mois, nous forçons les erreurs lors de la réplication de l’ADN (Pinto-Leite et al., 2014). Ceci pousse à une désactivation de la transcription des gènes de type suppresseurs de tumeurs, comme «Tumor protein 53» (TP53), Rétinoblastome 1 (RBl) ou «phosphatase and Tensin homo log » (PTEN), qui normalement empêchent les cellules endommagées de se diviser (Knowles, 2007; Pinto-Leite et al., 2014; Staack, Hayward, Baskin et Cunha, 2005). Par chance, notre système immunitaire détecte et détruit ce genre de cellules endommagées, mais parfois suite à d’autres mutations, celui-ci ne reconnaît plus les cellules cancéreuses comme étant dangereuses. Le système immunitaire ne devient plus apte à contrer les cellules cancéreuses puisqu’elles perdent, entre autres, l’expression des antigènes associés aux tumeurs et/ou elles sous-expriment les «Major Histocompatibility Complex Class l Chain-Related A et B» (MICA) nécessaires à la lyse cellulaire par les cellules NK (El Hage, Abouzahr-Rifai, Meslin, Mami-Chouaib et Chouaib, 2008; Ferrari de Andrade et al., 2018).

Inflammation chronique et progression tumorale 

L’inflammation chronique favorisant l’échange de facteurs pro-inflammatoires forme un microenvironnement inflammatoire, et par le fait même, entraîne la progression tumorale (Sui et al., 2017). Celui-ci est composé de plusieurs types de cellules immunitaires comme mentionnées plus haut.

La communication au sem du système immunitaire est très complexe puisqu’à chaque détection d’intrus ou de cellule endommagée au sein du corps humain, il doit y avoir une réaction adéquate, rapide, mais aussi un retour à la normale. Pour ce faire, il existe une foule de facteurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoire qui forme un équilibre immunitaire (Sanjabi, Zenewicz, Kamanaka et Flavell, 2009). Cet équilibre est brisé rapidement lorsqu’une surcharge de travail est demandée aux cellules immunitaires. Le premier réflex est de détruire ou stopper la division cellulaire et, pour y arriver, il y a plusieurs facteurs pro-inflammatoires comme le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa), l’IL-6, l’interféron gamma (lNFy) et les LPS qui seront le sujet abordé dans les sous-sections suivantes. Par la suite, il y a automatiquement la contre-réponse pour favoriser un retour à la normale du système inflammatoire. Si un débalancement survient, un choc systémique peut s’ensuivre comme dans les réactions anaphylactiques ou bien les septicémies, démontrant une suractivation du système inflammatoire pouvant entrainer la mort (Chaudhry et al., 2013). Parmi, les facteurs anti-inflammatoires permettant un retour à la normale, notons entre autres l’ IL-4 et IL-10.

TNFα Un des médiateurs pro-inflammatoire le plus abordé tout au long de cette étude est la cytokine TNFα. Celle-ci est une actrice très importante dans l’initiation et la progression tumorale (Thompson et al., 2015). À la base, cette cytokine est sécrétée, entre autres, par des M-1 lorsque ceux-ci sont activés par IL-l , lNFy ou LPS (Poh et Ernst, 2018). Par la suite, TNFα va se lier à son récepteur transmembranaire (TNFRl) qui va activer le complexe protéique inhibiteur kappa Kinase (IKK),  . Celui-ci, va aller phosphoryler la protéine de séquestration IKβ et ainsi entraîner deux réactions: la libération de la protéine «Nuclear factor-kappa B » (NFKB) ainsi que l’ubiquitination de p-IKB. Lorsque NFKB est libéré, il sera transloqué à l’intérieur du noyau pour ainsi aller se lier à son promoteur et activer la transcription d’une foule de gènes favorisant la survie cellulaire (Balkwill, 2006).

En premier lieu, un des gènes clés activés sera le gène de la protéine TNFa, elle même, ce qui perpétuera la communication, et par le fait même l’activation entre les leucocytes intra-tumoraux et les cellules cancéreuses (Coll art, Baeuerle et Vassalli, 1990). En deuxième lieu, il yale gène de la protéine métalloprotéase matricielle 9 (MMP-9), un autre facteur très important pour la progression tumorale en provoquant l’invasion et la métastasie tumorale (He, 1996). En effet, celle-ci permet la dégradation de la matrice extracellulaire favorisant ainsi l’invasion locale et à distance des cellules tumorales (Gong et al., 2016). En troisième lieu, il y a transcription des gènes activant l’angiogenèse, dont celui de la cytokine IL-8 (Karashima et al., 2003; Rottner, Freyssinet et Martinez, 2009). Cette cytokine pro inflammatoire joue un rôle important dans la progression tumorale, notamment grâce à l’activation de la prolifération et de la survie des cellules endothéliales (Alfaro et al., 2017). Cette cascade entraîne par le fait même une augmentation de la production de MMPs et de l’isoforme inductible de l’oxyde nitrique synthase (iNOS) au sein du microenvironnement tumoral (Alfaro et al., 2017; Lechner, Lirk et Rieder, 2005). NFKB semble donc être une cible pour freiner le développement tumoral, par contre, il régule aussi la sécrétion d ‘IL-1β lors d’infection bactérienne (Baud et Karin, 2009; Greten et al., 2007).

Notons que TNFa joue également un rôle important au niveau de l’induction de l’apoptose. En effet, lors de la dissociation de NFKB, s’il y a recrutement de la protéine «Fas-Associated protein with Death Domain » (F AD) ainsi que des caspases 8 et 10 dans le noyau, il y aura alors apoptose chez la cellule ciblée (El more, 2007).