LE DÉVELOPPEMENT PRÉCOCE DES CELLULES T

Télécharger le fichier original (Mémoire de fin d’études)

Vue « géographique » du développement des thymocytes

Migration des thymocytes dans le thymus

La quasi totalité de la maturation des thymocytes se déroule au niveau du cortex, ce qui explique que les thymocytes immatures y soient concentrés. Toutefois, ce processus de maturation n’est pas statique, les thymocytes sont amenés à se déplacer entre les différentes régions du thymus durant leur différenciation. Pour commencer, les précurseurs les plus précoces des cellules T sont principalement trouvés dans le thymus au niveau de la région sous-capsulaire, autrement dit la région la plus externe du cortex. C’est dans cette région qu’on peut d’ailleurs mettre en évidence les thymocytes CD4 -CD8- en prolifération. Nous verrons plus tard que cette observation ne veut pas forcément dire que les progéniteurs les plus précoces pénètrent dans le thymus par cette zone. Au cours de leur différenciation, les thymocytes s’enfoncent plus profondément dans le cortex vers la medulla, et atteignent en général le stade de développement caractérisé par l’expression simultanée des deux molécules CD4 et CD8 à leur surface.
La jonction cortico-médullaire est propice aux étapes de sélection des lymphocytes T, dont nous analyserons les mécanismes dans un chapitre ultérieur. En effet, on trouve dans le stroma du cortex des cellules épithéliales, dont les caractéristiques leur permettent de jouer un rôle primordial dans la sélection des thymocytes. La medulla, notamment à proximité du cortex, contient de nombreux macrophages et cellules dendritiques, qui sont également des acteurs de cette sélection. En progressant dans leurs étapes de différenciation, les thymocytes traversent la jonction cortico-médullaire et passent dans la medulla.
L’entrée des précurseurs précoces dans le thymus et la sortie des thymocytes matures pourraient potentiellement avoir lieu au niveau de la jonction cortico-médullaire (Ceredig and Schreyer, 1984) , mais cela reste discuté du fait de l’utilisation d’animaux irradiés lors de cette ancienne observation. Pour aller dans le sens de cette hypothèse, on peut toutefois remarquer que cette zone est riche en vaisseaux. Il est donc envisagé que l’entrée des précurseurs et la sortie des cellules T matures utilise des vénules ou des vaisseaux lymphatiques se trouvant au niveau de la jonction cortico-médullaire (revue par (Prockop and Petrie, 2000)). Entre ces deux événements, les thymocytes se différencieraient tout en faisant un « aller-retour » entre la jonction cortico-médullaire et le cortex ( Figure 5).

Molécules impliquées dans les mouvements intrathymiques

Les chémokines et leurs récepteurs

Les chémokines semblent jouer un rôle important dans la migration et/ou la rétention des thymocytes au sein de chacun des compartiments thymiques. D’un côté, les chémokines pourraient faciliter les interactions des thymocytes avec les cellules épithéliales ; d’un autre côté, les récepteurs des chémokines pourraient produire des signaux menant à l’activation des intégrines à la surface des thymocytes. Plusieurs mécanismes impliquant les chémokines et leurs récepteurs ont ainsi été mis en évidence lors de la migration des thymocytes dans le cortex, vers la jonction cortico-médullaire, puis dans la medulla (revue par (Ansel and Cyster, 2001; Norment and Bevan, 2000)).
A titre d’exemple, l’expression du récepteur CCR9 est fortement accrue chez la souris lors de la transition des thymocytes CD4-CD8- au stade CD4 +CD8+ (revue par (Norment et al., 2000)), et les mouvements des cellules CD4+CD8+ à travers le cortex sont significativement régulés par ce récepteur CCR9 et son ligand CCL25/TECK (Thymus-Expressed ChemoKine) (Youn et al., 1999). Initialement, TECK a été détecté au niveau des cellules dendritiques de la medulla (Vicari et al., 1997), mais il est maintenant démontré que cette molécules est également exprimée par les cellules épithéliales du cortex thymique (Wurbel et al., 2000). En parallèle à ce mécanisme, on note que l’expression de CXCR4, que nous avons précédemment impliqué dans la colonisation du thymus, commence à diminuer lors de la transition des thymocytes vers le stade CD4+CD8+. Inversement, l’expression de CCR5, dont les ligands CCL4/MIP-1β et CCL5/RANTES sont exprimés dans le thymus, augmente à la surface des thymocytes (revue par (Norment and Bevan, 2000)).
On peut ainsi établir une liste de chémokines potentiellement impliquées dans la migration des thymocytes à la jonction cortico-médullaire (à titre d’exemple : le récepteur CCR4 et ses ligand CCL22/MDC, CCR4 et CCL17/TARC, CCR3 et CCL11/éotaxine, etc.), puis enfin au sein de la medulla (CCR7 et CCL21/SLC, CCR7 et CCL19/ELC, CCR9 et CCL25/TECK pour les lymphocytes T CD8+, CCR4 et CCL22/MDC pour les lymphocytes T CD4+, etc.) (revue par (Ansel and Cyster, 2001; Norment and Bevan, 2000)). On notera que les observations menées au niveau de la medulla font de CCR7 un bon candidat pour le mécanisme d’émigration des cellules T matures vers les organes lymphoïdes secondaires (Ueno et al., 2002). Du fait de la multiplicité des ligands et des zones d’ombre encore existantes (revue par (Zlotnik and Yoshie, 2000)), il semble probable que cette liste de couples « chémokines/récepteurs aux chémokines » impliqués dans la migration intrathymique des thymocytes soit appelée à grandir dans les années à venir.

Les intégrines

D’autres molécules sont impliquées dans les processus de migration, notamment les intégrines. Ainsi, il a été montré chez l’homme que la migration des thymocytes matures vers la medulla nécessite une interaction entre les intégrines VLA-4 (Very Late Antigen) et VLA-5, exprimées par les thymocytes, et la fibronectine, exprimée par le stroma thymique. A l’inverse, l’interaction entre VLA-4 et la fibronectine chez les thymocytes immatures CD4+CD8+ induit plutôt une forte adhésion locale (Crisa et al., 1996). Ainsi, le rôle de VLA-4 évolue en fonction du stade de maturation des thymocytes. Pour donner un autre exemple d’intégrine, on peut citer αLβ2/LFA-1 (intégrine également répertoriée sous le nom CD11 α-CD18) et un de ses ligands ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1, ou CD54), dont l’interaction a été impliquée dans la différenciation des thymocytes (Fine and Kruisbeek, 1991).

Concept de niche

Nous avons déjà pu nous rendre compte de la complexité des régulations qui permettent aux précurseurs des cellules T de prendre forme, et cette complexité se retrouve dans les mécanismes qui poussent les thymocytes à se différencier jusqu’à l’état de cellule T mature. L’image globale suggère qu’il existe une régulation fine de l’ensemble des processus, aidée par un certain niveau de redondance entre certains des mécanismes impliqués.
Mais, in fine, il faut bien admettre que pour atteindre la conclusion de la différenciation, à savoir une cellule T mature fonctionnelle, tous les intermédiaires doivent se trouver au bon endroit au bon moment afin de recevoir les signaux corrects de différenciation, de survie ou de prolifération. Ainsi, pour une cellule T donnée, qui exprime un lot unique de récepteurs variés (TCR spécifique de l’antigène, mais aussi récepteurs des chémokines, d’adhésion, de cytokines, etc.), il est nécessaire d’avoir accès à une « niche de sélection » qui procure les ligands de ces récepteurs de façon à assurer son bon développement (Merkenschlager et al., 1994). Cette idée de niche de sélection est un premier pas vers une présentation du système immunitaire à l’image d’un écosystème complexe, composé d’une multitude de populations diverses (revue par (Freitas and Rocha, 2000)).
Le concept de niche de sélection est particulièrement important lors des étapes de sélection thymique des lymphocytes T, mais on gardera à l’esprit pour la suite qu’il s’applique également aux cellules T périphériques, qui doivent également recevoir les signaux adéquats pour mener à bien leur fonction.
Le thymus est le siège primordial de la production des lymphocytes T durant toute l’existence. L’architecture du thymus, du fait des populations cellulaires qui le compose, offre le micro-environnement capable de soutenir efficacement la différenciation et la sélection des thymocytes. Toutes ces étapes sont conditionnées par le déplacement des thymocytes au travers des différentes régions du thymus, qui fournissent les niches nécessaires à la maturation des thymocytes immatures en cellules T matures.

LA SÉLECTION THYMIQUE DES LYMPHOCYTES T αβ

La maturation des thymocytes est régulée par des programmes de différenciation intrinsèques aux cellules, par des interactions cellule-cellule, et par des facteurs solubles. Ce processus a été décortiqué avec soin depuis de nombreuses années, notamment au travers de l’expression ordonnée de multiples marqueurs cellulaires de surface (complexe TCR-CD3 ; co-récepteurs CD4 et CD8 ; molécules CD44, CD25, CD2, c-kit, etc.) et d’événements moléculaires précis (réarrangement des gènes codant pour les gènes du TCR). Nous allons nous focaliser sur la population lymphocytaire T principale, à savoir celle qui exprime un TCR composé par l’association des chaînes α et β, en mettant volontairement de côté le cas des cellules T γδ. Ce chapitre va successivement aborder le développement des cellules T αβ de manière globale, puis les mécanismes qui amènent à l’expression du TCR, et enfin le processus de sélection des cellules T. C’est donc délibérément que nous n’aborderons pas ici quelques cas particuliers de sélection T, comme la sélection extra-thymique des cellules T αβ ou la sélection des cellules NKT (se reporter aux revues récentes par (Guy-Grand and Vassalli, 2002; MacDonald, 2002)).

Étapes du développement

On peut regarder le précurseur précoce des cellules T comme n’exprimant pas de complexe moléculaire TCR-CD3, ni un des deux co-récepteurs définissant la lignée T CD4 + dite « auxiliaire » ou la lignée T CD8 + dite « cytotoxique ». Ces cellules triple-négatives (TN) (TCR-CD3- CD4- CD8-) conduisent à la formation de thymocytes matures simple-positifs (SP) soit CD4+ (SP4), soit CD8+ (SP8), suivant la séquence que nous allons maintenant décrire. La masse d’information disponible sur ce sujet rend difficile la mise en place d’une synthèse exhaustive (revue par (Benoist and Mathis, 1999; Berg and Kang, 2001; Di Santo and Rodewald, 1998; Fehling and von Boehmer, 1997; Kuo and Leiden, 1999)), cette section s’attachera donc à ne faire ressortir que les étapes principales du processus, en développant plus particulièrement les étapes les plus précoces ( Figure 6).

La population triple-négative

Le progéniteur thymique le plus précoce, dans l’état triple-négatif comme défini précédemment, commence par subir une succession d’étapes (TN1/2/3/4) qui l’amèneront au stade double-positif (DP), c’est-à-dire exprimant les deux co-récepteurs CD4 et CD8. L’ensemble des cellules TN forme une population hétérogène et les cellules aux stades les plus précoces ne sont pas encore irréversiblement engagées dans la lignée T αβ. La population TN représente environ 5% des thymocytes d’une souris adulte, et la durée de la maturation au stade TN est estimée à environ 2 semaines (revue par (Shortman et al., 1990)). On pourrait presque considérer que le fait de parler de cellules TN est un abus de langage puisque le précurseur le plus précoce exprime de faibles niveaux de CD4 (Wu et al., 1991b). Les thymocytes TN sont également définis comme cellules double-négatives (DN, CD4 – CD8-) mais cette dénomination peut également se référer à des populations particulières de cellules T αβ TCR-CD3+ CD4- CD8-.

Analyse des marqueurs CD44 et CD25

L’analyse de la population des thymocytes TN a été affinée par l’intermédiaire de deux récepteurs cellulaires de surface, CD44 et CD25/IL-2R α (revue par (Godfrey and Zlotnik, 1993)). Comme nous l’avons déjà remarqué, le récepteur CD44 possède un rôle dans la colonisation du thymus, il est logiquement trouvé à la surface des précurseurs les plus précoces parmi les thymocytes, de phénotype TN c-kit + CD44+ CD25 – (stade TN1). Nous avons déjà observé que ces cellules ne sont pas encore totalement engagées dans la lignée lymphoïde T, puisqu’elle sont capables de générer des cellules NK, des lymphocytes B et des cellules dendritiques si les conditions environnementales requises sont présentes (Ardavin et al., 1993; Matsuzaki et al., 1993; Wu et al., 1991a) . On peut souligner au passage l’importance de l’utilisation de c-kit comme marqueur de la population TN1, après la mise en évidence d’une population « contaminante » de phénotype CD4 – CD8 – c-kit- CD44+ CD25 – qui s’est avérée être TCR αβ-CD3+ (Godfrey et al., 1994).
L’étape suivante est marquée par l’expression de surface du récepteur CD25 (TN c-kit + CD44+ CD25+, stade TN2) et représente une population de précurseurs possédant toujours les gènes codant pour le TCR en configuration germinale (Godfrey et al., 1994). Il n’est donc pas totalement surprenant que la population TN2 conserve un potentiel de différenciation en cellules dendritiques thymiques (Wu et al., 1996). La transition entre les stades TN1 et TN2 s’accompagne d’une augmentation nette (5 fois plus) du nombre de cellules en cycle, comme le montrent des expériences d’incorporation de BrdU (Penit et al., 1995). Ce phénomène serait conduit par l’action du ligand principal de c-kit, SCF, ou encore de l’IL-7 (Rodewald et al., 1997).
Ensuite, les cellules perdent l’expression des récepteurs c-kit et, en partie, CD44 (c-kit -/low CD44low CD25+, stade TN3), et acquièrent une expression forte du marqueur CD2, signe que l’engagement dans la lignée T est désormais définitif. C’est lors du passage vers ce stade TN3 que le processus génétique de mise en place du TCR se met en route, en commençant par le réarrangement des gènes codant pour les chaînes β, γ et δ du TCR. Si un réarrangement productif donne une chaîne β, un TCR temporaire (pré-TCR) est exprimé à la surface des thymocytes TN3, associant la chaîne β, spécifique du thymocyte concerné, et la chaîne pT α commune à toutes les cellules TN3. L’étape TN3, via ce processus dit de « β-sélection », représente donc un point de contrôle important pour les thymocytes, et cela est confirmé par le blocage de la différenciation constaté chez des animaux manipulés génétiquement pour empêcher l’expression des chaînes du TCR (Godfrey et al., 1994). Si aucun des deux allèles du locus β du TCR ne donne de réarrangement productif, et si le thymocyte ne peut s’engager dans la voie de différenciation des cellules T γδ (revue par (Robey and Fowlkes, 1998)), la cellule est promise à une mort cellulaire. Au contraire, si le thymocyte traverse avec succès l’étape de β-sélection, et exprime à sa surface le pré-TCR, il acquiert des caractéristiques cellulaires et moléculaires de cellules en division rapide (Hoffman et al., 1996) et passe à l’étape suivante (c-kit – CD44-/low CD25-, stade TN4). Cette étape de prolifération aide également les cellules à effectuer l’exclusion allélique de la chaîne β (Uematsu et al., 1988), autrement dit à empêcher que le thymocyte ne possède plusieurs réarrangements productifs des gènes codant pour la chaîne β du TCR.
b) Quelques mécanismes impliqués dans le développement des thymocytes TN Globalement, on peut résumer les étapes du développement précoce en deux phénomènes : un processus de prolifération/survie non spécifique, et le processus de β-sélection, plus drastique puisqu’il nécessite que le thymocyte ait réarrangé les gènes de la chaîne β avec une phase ouverte de lecture productive et exprime alors un pré-TCR. Nous allons effectuer un rapide survol des principales molécules responsables du bon avancement de la différenciation des thymocytes TN, en gardant à l’esprit que la liste est loin d’être si restreinte (revue par (Berg and Kang, 2001; Kuo and Leiden, 1999)).

Les récepteurs IL-7R α/γc et c-kit

Il s’avère que certains des mécanismes que nous avons déjà abordés jusqu’ici pour le développement des progéniteurs précoces agissent également durant le développement des thymocytes. Ainsi, c’est le cas des voies de signalisation utilisant les récepteurs IL-7R α/γc et c-kit. L’IL-7 et SCF, ligand de c-kit, sont des inducteurs de prolifération chez les thymocytes immatures in vivo (Murray et al., 1989 ; Rodewald et al., 1995). De plus, l’IL-7 soutient la survie des thymocytes immatures en maintenant l’expression du facteur anti-apoptotique Bcl-2 (von Freeden-Jeffry et al., 1997), si bien que le développement normal des cellules T αβ peut être partiellement restauré dans les souris IL-7R α-/- et γc-/- suite à l’introduction d’un transgène codant pour Bcl-2 (Akashi et al., 1997; Kondo et al., 1997a; Maraskovsky et al., 1997). Toutefois, les résultats chez ces animaux γc-/- Bcl2-Tg+ sont contestés d’une part parce qu’ils n’ont pas toujours donné ce résultat positif (Di Santo and Rodewald, 1998), et d’autre part du fait d’une totale absence d’effet bénéfique sur le développement des cellules B, T γδ et NK (Kondo et al., 1997a). En conséquence, soit les cytokines γc-dépendantes jouent pour ces lignées lymphocytaires un rôle supplémentaire à celui du maintien de la survie cellulaire, soit le transgène codant pour Bcl-2 ne remplace pas totalement le vrai signal de survie induit par l’IL-7. Enfin, on peut signaler que le rôle de l’IL-7 dans le réarrangement des gènes α et β du TCR n’est pas clairement prouvé, mais il est difficile de bien séparer ces trois phénomènes de survie, prolifération et réarrangement des gènes du TCR, qui sont interdépendants. En bref, un scénario satisfaisant envisage que l’IL-7 agit sur les thymocytes comme agent prolifératif avant et après les réarrangements, et comme agent de survie pendant les réarrangements (revue par (Di Santo and Rodewald, 1998)).

La chaîne pTα et la β-sélection

Le processus de β-sélection intervient au stade TN3 et représente un point de contrôle majeur des thymocytes immatures (revue par (von Boehmer et al., 1998)). Ce phénomène passe par l’expression de surface d’un pré-TCR, constitué par l’association entre une chaîne β du TCR fonctionnelle et la pseudo-chaîne pTα, qui transduit des signaux de manière constitutive (Saint-Ruf et al., 2000). Le gène pTα est surtout exprimé par les thymocytes aux stades TN2 et TN3 (Saint-Ruf et al., 1994), c’est-à-dire pendant les réarrangement massifs des gènes codant pour la chaîne β du TCR. Il est suggéré que la régulation de l’expression de pT α se fait de manière extrêmement fine, ce qui expliquerait les faibles quantités trouvées à la surface des thymocytes immatures et le caractère sensible de la signalisation par le pré-TCR. Ainsi, les mécanismes de contrôle de l’expression de surface du pré-TCR passeraient par sa rétention dans le réticulum endoplasmique et l’expression d’un variant de pT α sans domaine extracellulaire, ce qui empêche son adressage à la surface cellulaire (revue par (Borowski et al., 2002)).

Table des matières

INTRODUCTION
I. LE DÉVELOPPEMENT PRÉCOCE DES CELLULES T
A. A l’origine : de la cellule souche au précurseur des cellules T
1) La cellule souche hématopoïétique
a) Caractéristiques principales
b) L’apparition des premières CSH dans l’embryon
2) Vers le progéniteur des cellules T
a) Le progéniteur commun de la lignée lymphoïde
b) L’entrée dans le thymus force l’engagement dans la lignée T…
c) … mais l’engagement dans la lignée T peut avoir lieu avant l’entrée dans le thymus
d) Événements de signalisation décisifs pour l’engagement dans la lignée T
i- Facteurs de transcription
ii- Le cas de Notch-1
iii- La signalisation par les récepteurs IL-7Ra/gc et c-kit
3) Colonisation du thymus
a) Colonisations successives du thymus au cours du développement
b) Molécules impliquées dans la colonisation
i- Les intégrines
ii- La molécule CD44
iii- Les chémokines et leurs récepteurs
B. Le thymus
1) Organisation du thymus
a) Généralités
b) Quelques mots sur les cellules épithéliales thymiques
2) Vue « géographique » du développement des thymocytes
a) Migration des thymocytes dans le thymus
b) Molécules impliquées dans les mouvements intrathymiques
i- Les chémokines et leurs récepteurs
ii- Les intégrines
3) Concept de niche
II. LA SÉLECTION THYMIQUE DES LYMPHOCYTES T ab
A. Étapes du développement
1) La population triple-négative
Sélection centrale, survie et sélection périphérique des cellules T ab CD8+
a) Analyse des marqueurs CD44 et CD25
b) Quelques mécanismes impliqués dans le développement des thymocytes TN
i- Les récepteurs IL-7Ra/gc et c-kit
ii- La chaîne pTa et la b-sélection
iii- La famille bHLH
2) La population double-positive
a) Généralités
b) Quelques molécules impliquées dans la différenciation vers le stade DP
3) Les populations simple-positives
B. Le récepteur des cellules T (TCR)
1) La construction du TCR ab
a) L’organisation des gènes du TCR ab
i- Locus TCRa/d
ii- Locus TCRb
b) La machinerie de réarrangement des gènes du TCR ab
i- Le mécanisme du réarrangement V(D)J
ii- Excision ou inversion d’ADN
iii- Expression des enzymes RAG et réarrangements secondaires
iv- Génération de diversité supplémentaire
2) L’exclusion allélique
a) Exclusion allélique de la chaîne TCRb
b) Inclusion allélique de la chaîne TCRa
c) Cas des souris transgéniques pour les chaînes a et/ou b du TCR
3) Le complexe TCR-CD3 et son ligand
a) Les molécules CD3
b) Les co-récepteurs CD4 et CD8
c) Le ligand du TCR ab : le complexe pAg-CMH
i- Les molécules du CMH
ii- La présentation des peptides sur les molécules du CMH
iii- La restriction des cellules T aux molécules du CMH
C. La sélection thymique
1) Sélection positive et sélection négative
a) Mise en évidence des deux types de sélection
b) Sélection et peptides du complexe pAg-CMH
c) Induction de tolérance par délétion et par anergie
2) Modèle qualitatif et modèle quantitatif
a) Modèle qualitatif du peptide
b) Modèle quantitatif de l’avidité
c) Sélection des thymocytes : « not by TCR alone »
3) Epithélium thymique et cellules dérivées de la moelle osseuse
a) Rôles respectifs durant la sélection positive
b) Rôles respectifs durant la sélection négative
4) Modèle stochastique ou instructioniste ?
a) Modèle instructioniste
Sélection centrale, survie et sélection périphérique des cellules T ab CD8+
TABLE DES MATIÈRES 5
b) Choix stochastique/sélectif
c) Modèle instructioniste/par défaut
III. SURVIE & SÉLECTION PÉRIPHÉRIQUE DES CELLULES T CD8+ ab
A. Lymphocytes T CD8+ naïfs et mémoires
1) Caractérisation des cellules T CD8+ naïves et mémoires/activées
a) Phénotypes et caractéristiques
b) Export thymique, migration et dynamique des populations
2) Sélection périphérique des cellules T CD8+
a) Fonction des cellules T CD8+ à la périphérie
b) Activation des cellules T
c) Devenir de la réponse immunitaire : rôle de la coopération cellulaire
B. Homéostasie des populations lymphocytaires T CD8+
1) Homéostasie de « l’écosystème » immunitaire
a) Généralités
b) Observations expérimentales
c) Homéostasie des sous-populations lymphocytaires
d) Perturbation et homéostasie
2) Compétition lymphocytaire
3) Prolifération homéostatique
a) Quelques résultats anciens
c) Implication physiologique de la prolifération homéostatique
4) Survie des cellules T CD8+
a) Quelques estimations sur la durée de vie
b) Facteurs de survie
i- L’interaction TCR/CMH
ii- Peptide du soi et antigène
iii- Les interleukines
RÉSULTATS
I. TRAVAIL DE THÈSE
II. SÉLECTION THYMIQUE DANS DES SOURIS DOUBLE-TRANSGÉNIQUES POUR LE TCR
III. SÉLECTION PÉRIPHÉRIQUE DANS DES SOURIS DOUBLE-TRANSGÉNIQUES POUR LE TCR
IV. ADAPTATION DES CELLULES T SPÉCIFIQUES LORS DE L’ÉTABLISSEMENT D’UNE INFECTION VIRALE CHRONIQUE
V. INFLUENCE DES MOLÉCULES DE CLASSE I DU CMH SUR LA SURVIE ET L’EXPANSION DES CELLULES T CD8+ (RÉSULTATS SUPPLÉMENTAIRES)
A. Modèles expérimentaux
B. Résultats des transferts
C. Résultats des transferts dans les receveurs déplétés en cellules NK
DISCUSSION
A. Cellules T exprimant deux TCR ab et implication dans l’autoimmunité Sélection centrale, survie et sélection périphérique des cellules T ab CD8+
B. Développement des cellules T dans les souris DTg et exclusion allélique
C. Cellules DTE : répertoire T disponible et activité régulatrice
D. Adaptation des cellules T ab CD8+ à leurs conditions environnementales
E. Molécules de classe I du CMH et survie des cellules T ab CD8+
F. Perspectives
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES

Télécharger le rapport complet