Le canal TREK-1, un canal de fond impliqué dans la sécrétion d’insuline

Les canaux K+ présents à la membrane plasmique des cellules excitables jouent un rôle majeur dans de nombreux processus biologiques (excitabilité, croissance cellulaire, prolifération, apoptose). Chez les mammifères, ils sont divisés en trois groupes en fonction de leur organisation structurale. La sous-unité α compte deux, quatre ou six segments transmembranaires et un ou deux domaines pore (P) (Figure 17) :  Le groupe de canaux KATP : la sous-unité α possède deux domaines transmembranaires et 1 domaine P (Figure 17A) ; Le canal TREK-1, un canal de fond impliqué dans la sécrétion d’insuline 30  Le groupe de canaux K2P : la sous-unité α possède quatre domaines transmembranaires et 2 domaines P (Figure 17B) ;  Le groupe de canaux KV : la sous-unité α possède six domaines transmembranaires et 1 domaine P (Figure 17C). Ici, on s’intéressera uniquement au groupe des canaux K2P, et plus particulièrement au canal TREK-1, l’un des éléments clé de ce mémoire. I/ Description du canal TREK-1 

La grande famille des canaux potassiques à deux domaines P (K2P)

La famille des canaux K2P compte seize membres qui ont, chacun, une spécificité d’expression et de propriétés pharmacologiques (sensibilité aux acides gras libres, aux anesthésiques volatiles, au pH, à la tension membranaire, à l’hypoxie, à la chaleur, …). Ils sont impliqués dans le couplage métabolisme-excitation, la perception de la douleur et de la chaleur, la régulation du potentiel de repos membranaire et du volume cellulaire. Toutes ces caractéristiques font des canaux K2P des cibles importantes à étudier pour le traitement de pathologies telles que l’hypoxie, l’ischémie cérébrale, l’accident vasculaire cérébrale, l’hypertension, la dépression et le diabète. 1) La famille des canaux TWIK (tandem-pore weak inward rectifying K+ channels) Le canal TWIK-1 est le premier canal K2P identifié à l’IPMC (Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire) de Valbonne (Lesage et al., 1996). Chez l’Homme, il est majoritairement exprimé dans le cerveau, notamment au niveau du cervelet, alors que chez la souris, il est exprimé dans le cerveau, les poumons, les reins et le muscle squelettique (Lesage et al., 1997; Medhurst et al., 2001). Le canal TWIK-2, le deuxième membre de la famille TWIK, est exprimé dans de nombreux tissus périphériques, tels que le pancréas, l’utérus, la rate, l’estomac, … (Medhurst et al., 2001). 

La famille des canaux TASK (tandem-pore acidsensing K+ channels)

Le canal TASK-1 est le premier canal identifié de cette famille (Duprat et al., 1997). Chez l’Homme, il est majoritairement exprimé dans le cerveau, le placenta, le pancréas et les poumons (Medhurst et al., 2001). Chez la souris, on le trouve également dans le cœur (Medhurst et al., 2001). Le canal TASK-3 est plus faiblement exprimé que le canal TASK-1, et préférentiellement dans le système nerveux central (Kim et al., 2000; Medhurst et al., 2001; Rajan et al., 2000). Ces canaux K+ de fond sont actifs et ouverts à des potentiels de membrane physiologiques. Ils sont très sensibles aux variations de pH : l’acidification du milieu extracellulaire entraine leur fermeture (Duprat et al., 1997; Kim et al., 2000). Ils sont très peu sensibles aux inhibiteurs des canaux K+ . La fluoxétine, un antidépresseur largement utilisé dans le traitement de la dépression, inhibe les canaux TASK-1 alors que les anesthésiques volatiles tels que l’halothane les stimulent (Eckert et al., 2011; Patel et al., 1999).

La famille des canaux TALK (TWIK-related alcaline pH-activated K+ channels)

Le premier canal cloné de cette famille est le canal TASK-2 (Reyes et al., 1998) qui tire son nom de sa sensibilité au pH extracellulaire, tout comme les canaux TASK. Chez l’Homme et la souris, il est absent du système nerveux central et principalement exprimé dans le foie et les reins (Medhurst et al., 2001; Reyes et al., 1998). Sa forte identité avec les canaux TALK-1 et TALK-2, fortement présents dans le pancréas et sensibles à l’acidification extracellulaire, lui a permis d’appartenir à cette famille (Girard et al., 2001). Au potentiel de repos membranaire, ces canaux sont actifs et ouverts (Kang and Kim, 2004). 4) La famille des canaux THIK (tandem-pore halothane-inhibited K+ channels) Les canaux THIK-1 et THIK-2 ont été identifiés en 2001 (Girard et al., 2001; Rajan et al., 2001). Chez l’Homme, THIK-1 n’est pas exprimé alors que chez le rat, son expression est ubiquitaire (Girard et al., 2001; Rajan et al., 2001). Le canal THIK-2 est présent chez l’Homme, 32 dans le cœur, le muscle squelettique et le pancréas (Girard et al., 2001). Chez le rat, il est préférentiellement exprimé dans le cerveau, les poumons, le foie, l’estomac et la rate (Rajan et al., 2001). Seul THIK-1 est activé par l’acide arachidonique (AA) et inhibé par l’halothane (Rajan et al., 2001). 

La famille des canaux TRESK (TWIK-related spinal cord K+ channels)

Peu d’informations sont connues à propos des canaux K + de fond TRESK. Le canal TRESK-1 est uniquement exprimé dans la moelle épinière chez l’Homme (Sano et al., 2003b). Il est inhibé par les inhibiteurs classiques des canaux K+ (ex : Ba2+, lidocaïne, …) et les acides gras libres insaturés tels que l’AA, et sensible aux variations extrêmes de pH extracellulaire et intracellulaire (Sano et al., 2003b). Le canal TRESK-2 est présent dans de nombreux tissus chez la souris et l’Homme, et inhibé par l’AA (Kang et al., 2004b). 6) La famille des canaux TREK (TWIK-related K+ channels) Le premier membre de la famille TREK identifié est le canal TREK-1 (Fink et al., 1996). Il est sensible aux ions Na+ et K+ extracellulaires et fortement exprimé dans le cerveau, l’estomac et l’intestin chez l’Homme (Fink et al., 1996; Medhurst et al., 2001). La régulation de son activité est très complexe puisqu’elle met en jeu des molécules endogènes (GABA, enzymes, …), des molécules exogènes (anesthésiques volatiles, acides libres insaturés à chaine longue) et des états physico-chimiques (température, acidification, hypoxie, pression, …). L’expression et la régulation du canal TREK-1 seront détaillées dans la suite de cette partie. Le canal TREK-2 possède 65% d’identité avec TREK-1 (Bang et al., 2000). Il est exprimé dans de nombreux tissus chez l’Homme, ainsi que dans le cervelet et le pancréas chez le rat (Bang et al., 2000; Medhurst et al., 2001). Il est activé par l’étirement membranaire, l’acidification et les acides gras insaturés comme l’AA (Bang et al., 2000).