Le cabozantinib (Cabometyx®)

Résumé caractéristique du produit (RCP) 

Mécanisme d’action

Le cabozantinib (Cabometyx®) est un anti-néoplasique, anti-angiogénique, inhibiteur des tyrosines kinase multi-cibles, ciblant les récepteurs VEGF1-3, AXL, MET, RET, KIT, FLT3, ROS1, MER, TYRO3, TRKB et TIE-2 (Figure 15). Figure 15 : Mécanisme d’action du cabozantinib (Copyright : Loïc Mourey) Le cabozantinib suit, comme la majorité des thérapies ciblées orales, une relation doseexposition-effet et présente donc une activité inhibitrice de la croissance tumorale dose dépendante. Le cabozantinib (Cabometyx®) 76 ii. Forme pharmaceutique68 Le Cabometyx® se présente sous la forme de comprimés pelliculés, disponibles en trois dosages distincts (20, 40 et 60mg de (S)-malate de cabozantinib). Les comprimés sont jaunes, non sécables, portant la mention « XL » d’un côté et la mention « 20 », « 40 », ou « 60 » de l’autre côté en fonction du dosage. Afin de faciliter la différentiation des comprimés, leur forme varie en fonction du dosage. Ainsi les comprimés dosés à 20, 40 et 60 mg ont respectivement une forme ronde, triangulaire et ovale (Figure 16). Figure 16 : Présentation des différents flacons et comprimés de Cabometyx® iii. Indication thérapeutique68 Le cabozantinib (Cabometyx®) est indiqué dans la prise en charge du carcinome rénal avancé : – Chez l’adulte présentant un risque intermédiaire ou élevé et non traité antérieurement – Chez l’adulte après une thérapie ciblée visant les récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) 20mg 40mg 60mg 77 iv. Posologie68 Le Cabometyx® est recommandé à la posologie de 60mg par jour dans le traitement du carcinome rénal avancé et doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité trop importante. Concernant la gestion des toxicités, la survenue d’effets indésirables liés à la prise du traitement pourra nécessiter l’interruption temporaire de ce dernier, associé ou non, à une réduction de posologie selon les recommandations du tableau suivant.

Données pharmacocinétiques

Absorption

Après une administration per os de cabozantinib, le pic plasmatique (Cmax) est atteint au bout de 3 à 4h. Cependant la prise concomitante d’un repas riche en graisses peut modifier le profil d’absorption en augmentant de manière modérée les valeurs de Cmax et l’AUC. De plus un phénomène de rebond a été mis en évidence avec l’observation d’un deuxième pic plasmatique environ 24h après la prise de cabozantinib. Ce rebond plasmatique nous laisse suggérer l’existence d’une possible recirculation entéro-hépatique. Enfin aucune donnée de bioéquivalence n’a pu être établie entre les formulations comprimés (Cabometyx®) et gélules (Cometriq®) de cabozantinib. La dernière formulation étant utilisée dans le cancer de la thyroïde. 2. Distribution Le cabozantinib est une molécule fortement liée aux protéines plasmatiques (≥ 99,7%). Cependant cette liaison protéique ne se trouve pas affectée par la diminution légère ou modérée de la fonction des organes émonctoires observable chez certains patients. En outre, le cabozantinib présente un volume de distribution important estimé à 212 L. 3. Métabolisme Le cabozantinib est en majorité métabolisé au niveau hépatique par le CYP3A4. De cette métabolisation, naissent quatre métabolites principaux présents dans le plasma à des niveaux d’expositions (AUC) supérieurs à 10% de la molécule mère ((S)-malate de cabozantinib). 4. Elimination Le cabozantinib est principalement éliminé dans les selles (54%) et les urines (27%). Cette molécule présente une demi-vie plasmatique de l’ordre de 110 heures, ainsi qu’une clairance moyenne (CL/F), à l’état d’équilibre, estimée à près de 2.48 L/h.