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Le modèle de la désamination de l’ADN simple brin

Contrairement au modèle d’édition de l’ARN, ce second modèle suggère que AID muterait directement l’ADN. L’activité désaminase de AID sur l’ADN a été mise en évidence pour la première fois dans la bactérie E. coli (Petersen-Mahrt et al., 2002; Ramiro et al., 2003; Sohail et al., 2003). A la suite de quoi, plusieurs études ont montré que la protéine AID purifiée à partir de cellules B activées était capable de désaminer de l’ADN simple brin (sb) (Bransteitter et al., 2003; Chaudhuri et al., 2003; Dickerson et al., 2003; Morgan et al., 2004; Pham et al., 2003; Shen et al., 2005). Cependant, ces premières données ne démontrent que la capacité in vitro de AID à désaminer l’ADN et non sa capacité à désaminer l’ADN in vivo. De plus APOBEC1 qui est enzyme éditrice de l’ARN est également capable de désaminer l’ADN sb in vitro dans E. coli (Harris et al., 2002; Petersen-Mahrt and Neuberger, 2003).
Un premier argument en faveur du modèle de désamination de l’ADN est la démonstration de la nécessité de la présence de l’uracile DNA glycosylase (UNG) pour l’activité de AID au cours du processus de CSR. En effet, des études menées sur des souris UNG-déficientes ont montré que la CSR était significativement réduite, à environ 10% de la CSR observée dans les cellules B des souris WT (Rada et al., 2002b) alors que le processus de SHM n’est pas affecté (Begum et al., 2004). En l’absence de l’enzyme UNG, l’ADN ne peut pas être clivé après action de AID expliquant la diminution significative de CSR dans les cellules B de souris UNG-déficientes. En revanche, les mutations impliquées dans la SHM peuvent être introduites par réplication de l’ADN conduisant à des transitions U:G A:T.
Un second argument est la capacité de AID à se fixer sur l’ADN sb au cours de la transcription. Ainsi, il a été démontré que suite à son interaction avec la protéine de réplication A (RPA) et la protéine 14-3-3, AID se lie directement sur les régions S au niveau des motifs 5′-AGCT-3′ après activation des cellules B en présence d’IL-4 et de CD40-L ou encore en présence de LPS (Chaudhuri et al., 2004; Xu et al., 2010).
Enfin, il a été démontré par des études biochimiques in vitro que AID était capable de désaminer de l’ADN sb, mais pas de l’ADN db, de l’ARN ou une structure hybride ADN/ARN (Bransteitter et al., 2003; Chaudhuri et al., 2003; Dickerson et al., 2003; Pham et al., 2003).
Plus récemment, le séquençage de l’ARN de LB activés n’a montré aucune trace de désamination liée à AID (Fritz et al., 2013) alors qu’une accumulation de dUs a été observée au sein des locus des Ig (Maul et al., 2011).
Ces expériences démontrant une forte affinité pour l’ADNsb ainsi que la présence de dUs au niveau de l’ADN génomique constituent la preuve la plus forte en faveur du modèle de désamination de l’ADN qui est à ce jour le modèle accepté par la majorité de la communauté scientifique.

Mise en évidence du rôle de AID dans les processus de SHM et de CSR

En 2000 des travaux ont démontré qu’une seule enzyme, AID, était responsable à la fois du processus de SHM et de la CSR (Muramatsu et al., 2000; Revy et al., 2000). Le rôle de AID dans ces deux mécanismes a été mis en évidence à la fois par l’étude de souris déficientes pour AID et par l’étude des patients présentant un syndrôme d’hyper IgM de type II (HIGM II) pour lesquels des mutations affectant l’activité de AID ont été identifiées.
L’analyse de la séquence protéique de AID chez les patients HIGM II a révélé la présence de mutations tout le long de la séquence de AID (Durandy et al., 2006; Revy et al., 2000) (Figure 2). De façon intéressante, il a été mis en évidence que les mutations induisant une perte de fonction de AID ne sont pas uniquement localisées au niveau du domaine catalytique mais aussi au niveau des séquences NLS (Nuclear Localization Site), linker, apobec-like et NES (Nuclear Export Site). En fonction de la localisation des mutations, il en résulte soit la perte des deux mécanismes CSR et SHM, soit uniquement la perte de CSR conduisant à une immunodéficience sévère (Figure 2). Le phénotype des souris AID déficientes est sensiblement le même que chez les patients HIGM II, renforçant ainsi l’idée que AID est nécessaire à la fois à la CSR et au processus de SHM (Muramatsu et al., 2000). Comme chez les patients HIGM II, les mutations au niveau de la région N-terminale de AID affectent à la fois les mécanismes de SHM et de CSR. Il apparaît notamment, chez les souris pour lesquelles AID est mutée au niveau de la partie N-terminale, un défaut de clivage de l’ADN au niveau des régions V et S, impliquant la partie N-terminale de AID dans le clivage de l’ADN dans ces régions (Doi et al., 2009; Shinkura et al., 2004). Il est à noter, chez ces souris, que le processus de SHM est beaucoup plus affecté que celui de la CSR (Shinkura et al., 2004). Cette différence peut s’expliquer de deux façons. La première étant que la partie N-terminale se lierait préférentiellement avec des co-facteurs favorisant le processus de SHM plutôt que la CSR. La seconde étant que les régions S, de part leur forte concentration en région 5’-AGCT-3’, identifiée comme séquence cible de AID, sont clivées environ 5 fois plus efficacement par AID que les régions V (Doi et al., 2009). En revanche, les mutations au niveau de la région C-terminale de AID n’affectent que le processus de CSR. En effet, dans ces mutants l’activité de clivage de l’ADN reste intacte aussi bien au niveau des régions V que des régions S (Doi et al., 2009; Sabouri et al., 2014) suggérant que la CSR nécessite une étape de recombinaison assurée par le domaine C-terminal en plus du clivage de l’ADN (Doi et al., 2009).
En résumé, il apparaît évident que AID contrôle deux fonctions différentes au niveau des régions V et S des Ig en sus de son activité cytidine désaminase : une fonction de clivage des régions V et S, impliquant son domaine N-terminal et une fonction de recombinaison des régions S impliquant sa région C-terminale. On peut alors penser que ces deux fonctions sont dues au recrutement des co-facteurs différents responsables, soit dans le clivage de l’ADN, soit dans la formation de synapse S-S et dans la recombinaison.

Le processus d’hypermutation somatique

Au cours du processus de SHM, des mutations ponctuelles, voire parfois des insertions ou des délétions, sont introduites dans les régions V des IgH et Igκ/λ à une fréquence élevée (10-2 à 10-3 par paire de bases par génération). Les quatre bases peuvent être la cible de mutations chez l’homme et la souris. Les paires C:G et A:T sont ciblées à une fréquence relativement identique, ce qui paraît plutôt surprenant sachant aujourd’hui que c’est l’enzyme AID qui est responsable de ce processus. Nous reviendrons sur cette particularité en fin de paragraphe.
L’observation la plus frappante de ce processus a été faite pour la première fois par Weigert et al (1970) qui ont découvert que 7 des 19 chaînes Vλ étaient hautement conservées, à l’exception de quelques substitutions d’acides nucléiques, alors que les 12 autres chaînes restaient 100% identiques (Weigert et al., 1970).
La preuve directe que le phénomène de SHM résulte de modifications génétiques a été apportée par les travaux de Tonegawa, Weigert et d’autres chercheurs qui ont comparé les séquences de cellules de lignées germinales et celles de gènes Vλ réarrangés des Igs (Pour revue (Rajewsky, 1996)).
Le processus de SHM a lieu lors de la transcription des gènes des Igs, principalement sur le brin non-transcrit qui est alors accessible sous forme d’ADNsb au sein d’une bulle de transcription. Les SHM ne se produisent pas de manière aléatoire au niveau des segments V mais préférentiellement au niveau d’un motif de type WRCY (ou W = A/T ; R = A/G ; Y = C/T ; (Golding et al., 1987; Rogozin and Diaz, 2004; Smith et al., 1996). En 2003, Bransteitter et al. démontrent qu’au sein de ce motif, AID désamine les dCs en dUs préférentiellement au niveau de séquences conservées 5’-AGCT-3’ (Bransteitter et al., 2003). La majorité des altérations génétiques des régions V se situe soit 100-200pb en amont soit 1,5-2kb en aval du site d’initiation de la transcription des segments VH, épargnant ainsi les éléments régulateurs du promoteur, les enhancers introniques et les segments C, certainement parce que AID ne peut accéder à ces régions (Lebecque and Gearhart, 1990; Longerich et al., 2005; Rada et al., 1997)(Both et al., 1990).
La désamination des dCs par AID résulte en un mésappariement U:G (Petersen-Mahrt et al., 2002) qui conduit à l’apparition de différentes mutations en fonction de la manière dont ce mésappariement est pris en charge par la cellule (Neuberger et al., 2005) (Figure 3).
Il est admis aujourd’hui que le processus de SHM peut être divisé en deux phases : la première ciblant les paires de bases G:C et la deuxième intervenant au niveau des paires de bases A:T. Dans le premier cas, suite à la désamination du dC, si le mésappariement U:G n’est pas réparé avant la réplication de l’ADN, l’ADN polymérase va insérer un dA par complémentarité avec le dU, générant ainsi une transition dC dT et dG dA (Petersen-Mahrt et al., 2002). Si la lésion dU est prise en charge par l’UNG, une enzyme du BER (Base Excision Repair) qui va cliver le dU généré, un site abasique sera créé, le désoxyribose sera alors clivé par l’apurique/apyrimidique endonucléase (APE) de la voie du BER. Le site abasique sera ensuite comblé de manière aléatoire par des polymérases translesionnelles, telles que Rev1, Polβ, Polη donnant, soit une réparation fidèle (dC:dG), soit une transition (dC dT ; dG dA), soit une transversion (remplacement d’une base purique par une base pyrimidique et inversement). Dans le deuxième cas, bien que la désamination d’un dC par AID soit à l’origine de la mutation, ce sont les paires de bases A:T qui sont touchées. Cette alternative a été mise en évidence dans des souris déficientes pour la protéine MSH2 qui présentent une très forte diminution du taux de mutations au niveau des paires de bases A:T alors que les mutations touchant les paires de bases G:C ne sont pas affectées. Cette phase est assurée par une autre voie de réparation du mésappariement dU:dG qui fait intervenir l’hétérodimère MSH2-MSH6 de la voie du MMR (MisMatch Repair). MSH2-MSH6 est capable de se lier au dU ou dG, sans préférence de base ou de brin, mais pas au niveau d’un site abasique ou du groupe désoxyribose généré par UNG.
De manière très schématique MSH2-MSH6 va recruter l’exonucléase 1 (Exo1) qui va exciser un fragment d’ADN contenant le dU. Dans un second temps, le complexe MSH2-MSH6 va recruter et se lier à la Polη et stimuler son activité catalytique. La Polη qui a une très faible fidélité, va synthétiser le fragment d’ADN manquant en introduisant des mutations au niveau de paires de bases dA:dT, en aval de la lésion dU (Peled et al., 2008; Petersen-Mahrt et al., 2002; Wilson et al., 2005), (Delbos et al., 2007; Zeng et al., 2001).
Il a été décrit que dans certains cas, une voie alternative, dépendante de l’action de l’UNG et faisant aussi intervenir des polymérases de faible fidélité conduisait à des mutations au niveau des paires de bases A:T (Pour revue (Di Noia and Neuberger, 2007)). Bien que les mécanismes clairs permettant de générer ces mutations au niveau des paires de bases dA:dT restent inconnus, et qu’ils semblent indépendants de l’action directe de AID, il est à noter que les mutations au niveau des paires de bases dA:dT représentent plus de la moitié des mutations accumulées au niveau des régions V lors du processus de SHM (Longerich et al., 2006; Tippin and Goodman, 2001)

La commutation isotypique

Le processus de CSR a été mis en évidence la première fois par Uhr, Nossal et Cooper qui ont démontré que les LB qui exprimaient des IgM changeaient leur isotype d’Ig suite à une stimulation antigénique (pour revue (Honjo et al., 2002). Ce changement d’isotype repose sur un mécanisme de réarrangement intrachromosomal permettant de modifier la région C des chaînes lourdes des Igs, et ainsi de modifier l’isotype de l’Ig, sans modifier sa spécificité, chaque isotype (M, D, A, G ou E) ayant une fonction propre durant la réponse immunitaire. En 1978, Kataoka et Honjo proposent que ce processus soit le résultat d’une délétion mono-allélique en épingle à cheveux permettant le rapprochement des séquences V et C sélectionnées (Honjo and Kataoka, 1978).
Le processus de CSR cible le locus CH et plus particulièrement les régions switch (S) situées en 5’ de chaque gène CH, excepté pour le locus Cδ. Chez les mammifères, les régions S allant de 1 à 12kb sont caractérisées par des répétitions de séquences en tandem, souvent riches en G sur le brin d’ADN non transcrit avec des répétitions de motifs de type TGGGG, GGGGT, GGGCT et GAGCT (contenant la séquence palindromique AGCT, cible préférentielle de AID),(Dunnick et al., 1993; Zarrin et al., 2004), (Min et al., 2005). Le processus de CSR se produit entre la région Sμ dite « donneuse » et une des régions Sγ α ou ε dite « acceptrice » (Figure 4). L’exon Cμ est excisé puis remplacé, en fonction du contexte cytokinique et antigénique, par l’exon Cγ, Cα ou Cε (Chaudhuri and Alt, 2004; Manis et al., 2002).
Le rôle des régions S dans la CSR a été mis en évidence par délétion du locus Sμ, ce qui abroge totalement la CSR vers d’autres isotypes alors que la délétion de Sγ1 inhibe seulement la CSR vers IgG1 (Luby et al., 2001; Shinkura et al., 2003), (Khamlichi et al., 2004).
Une étude récente suggère l’idée audacieuse qu’en l’absence de Sμ, Sγ1 peut servir de donneur et induire une CSR séquentielle (Zhang et al., 2010). L’ADN se trouvant entre les deux régions S recombinées est excisé et circularisé comme pour la recombinaison V(D)J (Honjo et al., 2002; Iwasato et al., 1990; Kinoshita et al., 2001; Matsuoka et al., 1990; Schwedler et al., 1990). La CSR se fait ensuite par jonction des deux fragments de séquences S générés plutôt que par recombinaison homologue (Manis et al., 2002; Stavnezer, 1996).
Comme pour les processus de SHM, la CSR a lieu lors de la transcription des chaînes lourdes des Igs. Au niveau des régions S, la transcription génère une structure hybride ADN:ARN formant une boucle R laissant apparaître des fragments d’ADNsb accessibles à AID (Chaudhuri and Alt, 2004; Chaudhuri et al., 2007; Yu and Lieber, 2003). Les séquences 5’-AGCT-3’ représentent plus de 45% des séquences Sμ alors qu’elles ne représentent qu’à peine 1,4% du génome entier (Xu et al., 2010), expliquant en partie pourquoi l’activité de AID est « restreinte » aux loci des Igs dans les cellules B.
Récemment, il a été mis en évidence que le facteur d’épissage PTBP2 (polypyrimidine tract binding protein-2) est capable de se lier à AID et de promouvoir son recrutement sur les régions S (Nowak et al., 2011). L’utilisation de short-hairpin RNA dirigés contre PTBP2 conduit à un défaut de recrutement de AID sur les régions S et à la perte du processus de CSR dans les cellules CH12 (Nowak et al., 2011).
Contrairement au processus de SHM, la CSR nécessite des cassures d’ADN double brin afin de compléter le switch à la suite de la désamination. Les dUs ont donc besoin d’être convertis en cassures sur les deux brins opposés. Ces cassures sont assurées par les voies du BER et du MMR (MisMatch Repair). Comme décrit lors du processus de SHM, l’enzyme UNG de la voie du BER va exciser les dUs générés par AID en créant un site abasique. L’UNG est cruciale pour la CSR. Chez les souris déficientes pour UNG la CSR est réduite de près de 90% comparé aux souris WT (Rada et al., 2002b).
Par la suite, APE va cliver les désoxyriboses libres et générer des cassures simple brin (SSB) (Petersen-Mahrt et al., 2002). Le trou ainsi créé sera combler par l’action de l’ADN Polβ (Christmann et al., 2003; Guikema et al., 2007; Petersen-Mahrt et al., 2002; Rada et al., 2002b; Schrader et al., 2005). Cette voie de réparation ne génèrera que des SSB.
Si les SSB générées par la voie du BER (UNG-APE) sont proches les unes des autres sur les brins opposés, elles pourront former spontanément des DSB. Si les SSB sont trop éloignées elles seront simplement réparées.
D’un autre côté les lésions dU peuvent être prises en charge par la voie du MMR qui causera, elle, des DSB (Schrader et al., 2007; Stavnezer and Schrader, 2006).
La voie MMR peut également convertir des SSB en DSB. Brièvement, le complexe MSH2-MSH6 va se lier à l’ADN au niveau des dUs et recruter le complexe MLH1-PMS2 (Kunkel and Erie, 2005; Wilson et al., 2005) ainsi que Exo1 qui va exciser l’ADN contenant le dU et transformer les sites abasiques et les SSB en DSB (Genschel et al., 2002). Les DSB vont être prises en charge par le complexe Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN) (Boboila et al., 2012). Nsb1 va activer la kinase ATM qui, à son tour, va phosphoryler l’histone H2AX et ainsi stabiliser les DSB et servir de point d’encrage pour un grand nombre de protéines impliquées dans la réponse de dommages à l’ADN (Bassing and Alt, 2003; Paull et al., 2000).
Bien que les régions S soient toutes riches en G avec des motifs répétés en commun, le degré d’homologie entre ces régions n’est pas suffisant pour que la réparation des DSB se fasse par recombinaison homologue. Le mécanisme le plus commun pour joindre les extrémités générées par les DSB est la voie classique de jonction des extrémités par recombinaison non homologue (C-NHEJ ; Figure 5). Les principales protéines impliquées dans la NHEJ sont KU 70/80, le complexe XRCC4-ligase IV, DNA-PKcs et XLF/cernunnos (Pour revue (Boboila et al., 2012). En effet, les LB matures déficients pour Ku70/Ku80 montrent un défaut sévère dans la CSR (Casellas et al., 1998; Manis et al., 1998). De même, l’absence d’expression de XRCC4 ou de la Ligase IV dans les LB activés conduit à une forte diminution du taux de CSR accompagnée d’une accumulation de cassures induites par AID au niveau des locus des IgH (Yan et al., 2007). Enfin, des mutations au niveau de la DNA-PKcs et de XLF conduisent à l’augmentation du nombre de cassures au niveau des locus des IgH ainsi que des translocations chromosomales, même dans les cas où la fréquence de CSR n’est pas altérée (Pour revue (Boboila et al., 2012).
Dans les LB matures déficients pour les deux plus importants facteurs de la C-NHEJ, XRCC4 et LigIV, la CSR n’est pas totalement abolie, suggérant une voie alternative de jonction des extrémités formées (A-EJ) (Soulas-Sprauel et al., 2007; Yan et al., 2007). Bien qu’aucun facteur propre à l’A-EJ n’ait été identifié, plusieurs protéines impliquées dans les voies de réparation à l’ADN jouent un rôle dans l’A-EJ comme Parp1, Mre11 et CtIP (Audebert et al., 2004; Helmink et al., 2011; Nussenzweig and Nussenzweig, 2007; Wang et al., 2006; Yun and Hiom, 2009) (Figure 5). Ces protéines sont capables de reconnaître les DSB par l’intermédiaire de Parp1 puis d’exercer une activité endo- et exonucléasique, laissant apparaître des domaines de micro-homologies au niveau des régions S. Elles peuvent également générer de courts fragments de nucléotides complémentaires au niveau des DSB. Le complexe XRCC1/Ligase III va ensuite assurer la jonction des fragments d’ADN.
A ce jour, on ne sait toujours pas si l’A-EJ a un rôle physiologique dans la CSR autre qu’être activée en absence de la C-NHEJ. Cependant, récemment le groupe de Verdùn apporte une part de réponse à cette question en démontrant que les voies C-NHEJ et A-EJ sont utilisées en parallèle, au cours de la CSR et que le choix du mode de jonction se ferait en fonction de la nature de la lésion (Cortizas et al., 2013). Si la concentration en dUs est importante alors c’est la voie C-NHEJ qui serait favorisée, si au contraire le taux de dUs est faible au niveau des régions S alors la voie CtIP/MSH2 de l’A-EJ serait en charge des jonctions.

Un rôle en dehors de cellules du système immunitaire : la déméthylation de l’ADN

Des cellules souches pluripotentes induites (CSPi), qui sont caractérisées par une prolifération illimitée et une pluripotence similaire aux cellules souches embryonnaires (CSE), ont été générées pour la première fois par le simple ajout de facteurs bien définis, Oct3/4, Sox2, c-Myc et Klf4 à partir de fibroblastes de souris embryonnaires et adultes (Takahashi and Yamanaka, 2006). Par la suite, d’autres études ont démontré que la combinaison de ces 4 facteurs était suffisante à la reprogrammation des cellules humaines et de souris en CSPi (Aoi et al., 2008; Maherali et al., 2007; Okita et al., 2007; Park et al., 2008; Takahashi et al., 2007; Wernig et al., 2007; Yu et al., 2007).
Au cours de la transformation des fibroblastes en CSPi, les promoteurs des gènes Nanog et Oct3/4 sont fortement déméthylés (Takahashi and Yamanaka, 2006) alors que ces régions présentent une très forte méthylation dans les CSPi suggérant un rôle crucial de la déméthylation de ces gènes dans la reprogrammation de cellules en CSPi (Mikkelsen et al., 2008). Il a également été démontré que le profil de méthylation de l’ADN était entièrement reprogrammé dans les stades précoces de l’embryon ainsi que dans les cellules germinales primordiales (CGP) (Li, 2002; Reik et al., 2001; Surani, 2001).

Table des matières

INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE
1. ACTIVATION-INDUCED CYTIDINE DEAMINASE (AID)
1.1. Mécanisme d’action de AID
1.1.1. Le modèle d’édition de l’ARN
1.1.2. Le modèle de la désamination de l’ADN simple brin
1.2. Mise en évidence du rôle de AID dans les processus de SHM et de CSR
1.2.1. Le processus d’hypermutation somatique
1.2.2. La commutation isotypique
1.3. Un rôle en dehors de cellules du système immunitaire : la déméthylation de l’ADN
1.4. Régulation de l’expression de AID
1.4.1. Régulation transcriptionnelle
1.4.1.1. La voie NF-kB
1.4.1.1. cis-régulation de la transcription de aicda
1.4.1.2. Blimp-1, un répresseur de la transcription de AID
1.4.2. Régulation post-transcriptionnelle de AID par les MicrosARNs
1.5. Régulation post-traductionnelle de la fonction de AID
1.5.1. Régulation de la localisation
1.5.2. Phosporylation de AID
1.5.3. Co-facteurs de AID
1.1. Rôle de AID dans l’instabilité génétique et la tumorigenèse
1.1.1. AID et hémopathies malignes B
1.1.2. Cancers associés à des inflammations chroniques
1.1.2.1. Colitis-associated colorectal cancer
1.1.2.2. Hépatocarcinome
1.1.2.3. Cancer gastrique
1.1.2.4. Cholangiocarcinome
1.1.2.5. Lymphomes T
2. HTLV-1 UNE BOMBE A RETARDEMENT
2.1. Généralités
2.2. Epidémiologie : HTLV-1 et potentiel oncogénique
2.2.1. TSP/HAM
2.2.2. L’ATL
2.3. Tax: Une protéine au coeur du processus leucémogène.
2.3.1. Tax une protéine oncogénique capable d’interagir avec un grand nombre de partenaires cellulaires.
2.3.1.1. Tax une protéine au pouvoir oncogénique
2.3.1.2. Activation et importance de la voie NF-kB dans la transformation cellulaire induite par Tax.
2.3.1.3. Tax : prolifération des cellules T et perte du contrôle du cycle cellulaire
2.3.1.3.1. Modulation de l’expression de cytokines et/ou de leur récepteurs par Tax : conséquence
sur la prolifération et la modulation de la réponse immunitaire.
2.3.1.3.2. Tax perturbe le cycle cellulaire en inhibant les protéines impliquées dans les points de contrôles
2.3.1.4. Tax favorise la mutagenèse
2.3.1.4.1. Tax favorise la transformation cellulaire en inhibant les voies de réparation de l’ADN.
2.3.1.4.2. Tax induit directement des mutations au niveau de l’ADN
3. DEREGULATION DE L’APOPTOSE ET PERSISTANCE DES DOMMAGES A L’ADN : IMPLICATION DE BFL-1.
3.1. L’apoptose, un mécanisme essentiel à l’homéostasie cellulaire
3.1.1. Les membres de la famille Bcl-2
3.1.1.1. Jeu d’interaction entre les membres de la famille Bcl-2
3.1.1.2. Dérégulation de l’expression de la famille Bcl-2, résistance à l’apoptose et chimiorésistance
3.1.1.3. Modulation de l’expression de Bfl-1 par Tax
RESULTATS
4. CONTEXTE DES TRAVAUX DE THESE ET RESULTATS PRINCIPAUX
4.1. Article 1 : Human T-cell leukemia virus type 1 Tax oncoprotein induces DNA damages through activation-induced cytidine deaminase
4.1.1. Principaux résultats
4.1.2. Article 1 : Human T-cell leukemia virus type 1 Tax oncoprotein induces DNA damages through activation-induced cytidine deaminase
4.1.3. Article
4.1.4. Résultats complémentaires
4.1.4.1. AID induit l’expression des ligands de NKG2D dans les LT CD4+ infectés.
4.1.4.2. Twist-1 est exprimé dans les lignées cellulaires T infectées par HTLV-1.
4.1.4.3. Twist-1 est exprimé dans LT CD4+ infectés par HTLV-1
4.1.4.4. L’inhibition de l’expression de Twist-1 dans LT CD4+ infectés par HTLV-1 n’affecte pas l’expression de AID
4.2. Article 2 : Tax-induced expression of the anti-apoptotic bfl-1 protein contributes to survival of HTLV-1-infected t-cells
4.2.1. Principaux résultats
4.3. Article 2 : Tax protein-induced expression of antiapoptotic Bfl-1 protein contributes to survival of HTLV-1-infected T-cells
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
1. IMPLICATION DE AID DANS LES DOMMAGES A L’ADN INDUIT PAR TAX DANS LES LT CD4+.
1.1. Edition de l’ADN génomique par AID dans les LT CD4+ infectés par HTLV-1
1.2. Implication de AID dans les cassures d’ADN et l’instabilité génomique des cellules infectées
1.3. Un rôle de AID dans l’immunogénicité des cellules infectées.
1.4. Implication de Twist-1 la persistance des dommages à l’ADN et la prolifération des cellules infectées.
1.5. Implication de Tax et d’autres facteurs tel que HBZ dans la régulation de l’expression de AID
2. IMPLICATION DE BFL-1 DANS LA SURVIE DES CELLULES INFECTEES ET LA CHIMIORESISTANCE.
2.1. HBZ module l’expression de Bfl-1 induite par Tax
2.2. Bfl-1 promeut la survie des cellules infectées par HTLV-1
2.3. Bfl-1 pourrait être impliquée dans la chimiorésistance des formes agressives d’ATL
3. MODELE PRESENTANT LE ROLE DE AID ET BFL-1 DANS L’INSTABILITE GENOMIQUE ET LA SURVIE INDUITE PAR TAX AU COURS DU DEVELOPPEMENT DE L’ATL.
ANNEXES
4. ARTICLE 3 : THE EMERGING ROLE OF TWIST1 AND TWIST2 IN LYMPHOCYTES AND
HAEMATOLOGICAL MALIGNANCIES.
BIBLIOGRAPHIE

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