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Risques et bénéfices des stratégies associant anticoagulants et antiagrégants plaquettaires chez le patient coronarien
Stratégie thérapeutique au décours de l’angioplastie coronaire chez le patient en fibrillation atriale : de la trithérapie avec un antagoniste de la vitamine K et une double antiagrégation plaquettaire à la bithérapie comprenant un nouvel anticoagulant oral et un inhibiteur du P2Y12.
Historique et rationnel de la triple thérapie par antagoniste de la vitamine K et double antiagrégation plaquettaire chez le patient en fibrillation atriale porteur d’un stent coronaire
Chez le patient coronarien, la double antiagrégation plaquettaire (DAPT) est associée à une réduction du risque de thrombose de stent et de récidive d’infarctus du myocarde en comparaison à l’aspirine seule ou à l’association anti vitamine K (AVK) et aspirine (39). Leon et al. démontrent en effet dans l’essai STARS (Stent Anticoagulation Restenosis Study) une réduction absolue du risque d’évènements cardiovasculaires de 2.2% chez les patients coronariens stables ou instables traités par aspirine et ticlopidine en comparaison avec ceux traités par aspirine et warfarine. Depuis lors, la double antiagrégation plaquettaire comprenant de l’aspirine à faible dose et un inhibiteur du P2Y12 est la règle et une recommandation de classe I dans les guidelines Américaines et Européennes portant sur la revascularisation myocardique, dans le but de réduire le risque de récidive ischémique chez les patients ayant subi une intervention coronarienne percutanée (14, 40). A l’inverse, chez les patients souffrant de fibrillation atriale, ayant au moins un facteur de risque d’accident vasculaire cérébrale, l’anticoagulation par AVK est supérieure à la DAPT en terme de réduction du risque d’événements cardio-vasculaires et notamment emboliques (41). Connolly et al. démontrent dans l’essai ACTIVE W (Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) une réduction absolue du risque annuel d’évènements cardio-emboliques et 23 cardiovasculaires de 1.7% chez les patients traités par warfarine en comparaison à ceux traités par aspirine et clopidogrel. Lorsque ces deux maladies coexistent, une pratique courante a donc longtemps consisté à combiner un anticoagulant et une double antiagrégation plaquettaire, ce que l’on a appelé de facto la « trithérapie antithrombotique », pour réduire simultanément les événements cardio-emboliques, et notamment le risque d’accident vasculaire cérébral associé à la fibrillation atriale, ainsi que les évènements ischémiques liés à la pose d’une endoprothèse coronaire et l’existence d’une maladie athéromateuse (42-44). Cette stratégie a pourtant été associée, dans des études de registres, à une augmentation majeure du risque de complications hémorragiques (45, 46). Les résultats du registre national danois rapportés par Sorrensen et al. démontrent notamment, sur plus de 40 000 patients admis pour un infarctus du myocarde, une augmentation par 4 du risque de saignements majeurs ou non chez les patients traités par une association AVK, Aspirine et clopidogrel en comparaison au patients sous aspirines seule.
La triple menace de la trithérapie à base d’AVK
Historiquement, les patients nécessitant une anticoagulation orale étaient systématiquement exclus des essais randomisés contrôlés évaluant la sécurité et l’efficacité des traitements antiplaquettaires après une angioplastie coronaire. De fait, les données concernant la sécurité et l’efficacité des traitements antithrombotiques chez les patients atteints de fibrillation atriale et ayant été traités par angioplasties n’étaient évaluées que par des registres observationnelles et des analyses post-hoc d’essais randomisés évaluant soit une anticoagulation periprocédurale, soit un traitement antiplaquettaire chez les patients ayant finalement nécessité un traitement par AVK au cours de la période de l’étude (43, 47, 48). Ces analyses souffrent donc de limites importantes liées essentiellement à la présence de variables confondantes. Ces études ont néanmoins permis d’identifier trois problèmes majeurs associés à ce schéma thérapeutique. Premièrement, la trithérapie AVK+DAPT était 24 associée à une augmentation majeure du risque d’hémorragie majeure, où le « number needed to arm » était seulement de 13 patients en comparaison à l’aspirine seule et de 20 en comparaison à la DAPT (45). Deuxièmement, la réduction du risque ischémique associée à l’ utilisation d’AVK observée dans ces études non randomisées était variable et parfois même contradictoire, ce qui peut s’expliquer en partie par la nature imparfaite de ces études, l’efficacité de la trithérapie à base d’AVK comparée à la DAPT basée sur des données observationnelles allant d’une baisse de 2 fois du risque d’événements cardiovasculaires majeurs à une multiplication par environ 3 du risque de thrombose de stents (49, 50). Troisièmement, dans ces registres, seulement la moitié des patients porteurs de stents et atteints de fibrillation atriale avec un score de risque CHADS2 ³2 était traitée par un anticoagulant, ce qui reflétait probablement la réticence générale des médecins à initier un triple traitement antithrombotique, en l’absence de données solides de la littérature. Figure 4. Hazard ratios (HRs) pour le risque de saignements non fatals (n=12 191) et fatals (n=1381) associés avec l’utilisation d’anticoagulation, d’aspirine, de clopidogrel, et de combinaisons de ces médicaments. cohorte de 82 854 patients en fibrillation atriale. D’apèrs Hansen ML, Sørensen R, Clausen MT, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2010;170(16):1433-1441.
Association d’un nouvel anticoagulant oral (NACO) avec des antiagrégants plaquettaires dans les grands essais portant sur la fibrillation atriale
Parmi les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire, quatre essais randomisés contrôlés regroupant plus de 70 000 patients ont démontré que les NACOs n’étaient pas inférieurs aux AVK en termes de prévention du risque cardioembolique et étaient associés à une réduction du taux de saignements (51-54). Sur la base de ces résultats, les NACOs ont reçu une recommandation de classe I, avec un niveau de preuve A, pour la prévention des accidents vasculaire cérébrale dans la fibrillation atriale non valvulaire (55). Cependant, les patients nécessitant une DAPT étaient exclus de ces essais. Des analyses post-hoc de ces études pivots ont néanmoins évalué le risque d’évènements chez les sujets ayant reçus un traitement antiagrégant plaquettaire après la randomisation, au cours de la période d’étude. Ainsi, il est intéressant de noter que plus du tiers des patients atteints de fibrillation atriale randomisés dans le cadre de l’essai RELY (Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation) ont été traités par de l’aspirine ou du clopidogrel au cours de la période de l’étude (56). L’association d’une dose complète de dabigatran à un agent antiplaquettaire augmentait alors le risque d’hémorragies majeures sans apporter d’efficacité supplémentaire. Dans cet essai, le risque de saignements augmentait avec l’ajout d’un seul antiplaquettaire (HR = 1,60, IC à 95% (1,42 à 1,82)) et doublait en cas d’ajout d’un traitement double (HR = 2,31, IC à 95% (1,79 à 2,98)). Le risque relatif de saignement lorsque de l’aspirine ou du clopidogrel était ajouté à une dose complète de dabigatran était similaire à celui observé lorsque ces médicaments étaient ajoutés à un AVK. Néanmoins aucune interaction n’existait entre l’utilisation d’antiagrégants plaquettaires et l’effet de l’anticoagulant sur les résultats principaux d’efficacité ou de sécurité de l’étude (p-int = 0,73 et p-int = 0,79, respectivement). Ces résultats concordent avec les analyses post-hoc ultérieures des essais ARISTOTLE (Apixaban versus Warfarin in Patients 26 with Atrial Fibrillation) et ENGAGE AF TIMI 48 (Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation) (57, 58). Il n’y avait, en effet, pas d’interaction entre l’utilisation de l’aspirine et l’effet thérapeutique de l’apixaban ou de l’édoxaban ni sur la survenue d’un AVC ou d’une embolie systémique, ni sur la survenue d’un saignement majeur. Enfin, parmi les patients atteins de fibrillation atriale inclus dans l’essai ROCKET-AF (Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation), 153 (1,1%) ont été traités par angioplastie au cours de l’étude et présentaient un risque hémorragique plus élevé en comparaison à ceux n’ayant pas d’angioplastie pendant la durée de l’essai. Cependant, dans une analyse post-hoc de ROCKETAF, les patients ayant eu une angioplastie coronaire et recevant du rivaroxaban présentaient un taux d’accidents vasculaires cérébraux et de décès d’origine vasculaire numériquement inférieurs à ceux traités avec un AVK (accidents vasculaires cérébraux : 1/61 contre 4/92 événements ; morts vasculaires : 2/61 contre 11/92 événements), au prix d’une augmentation significative du taux de saignements majeurs (6/61 contre 6/92 événements).(59) En raison du risque élevé de saignements associés à l’administration d’un traitement antiplaquettaire en association avec un NACO à dose complète chez les patients traités par angioplastie coronaire, l’ajout de faibles doses de NACOs au traitement antiplaquettaire a ainsi semblé être une stratégie plus pertinente pour réduire le risque hémorragique tout en préservant l’efficacité, chez ces patients doublement exposés.
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