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Architecture générale du rein
Chez les mammifères, le rein a une fonction et une organisation complexes, comprenant un réseau vasculaire très développé et un grand nombre d’unités fonctionnelles, les néphrons (environ 1 million de néphrons par rein chez l’Homme et 30 000 néphrons par rein chez le rat). L’examen macroscopique d’un rein de rat – après injection de silicone blanc dans l’artère rénale et coupe longitudinale – permet de voir cette vascularisation et de distinguer deux zones (Figure 1) :
– le cortex, situé en périphérie du rein, sous la capsule,
– la médulla, subdivisée en médulla externe (comprenant une zone externe, OS = outer stripe, et une zone interne, IS = inner stripe) et médulla interne, et qui se termine en une « papille » de forme conique.
Cette photo est celle d’un rein dont la vascularisation artérielle a été injectée avec du silicone blanc et le tissu rénal a ensuite été rendu transparent par imprégnation dans le méthylsalicylate. On distingue ainsi les irrigations spécifiques du cortex (C) et des différentes zones de la médulla : externe (ME) et interne (MI).
Les néphrons (Figure 2) sont constitués de deux parties successives, le glomérule et le tubule rénal.
Le glomérule (n°1 sur la figure 2) est formé par un peloton de capillaires entourés par une capsule conjonctivo-épithéliale appelée capsule de Bowman. L’ensemble des glomérules permet chez l’Homme la filtration d’environ 180 litres de plasma par jour. Chaque glomérule se poursuit au pôle urinaire par un tubule rénal formé de cellules épithéliales et entouré d’un réseau de capillaires péritubulaires très important. Ce tubule rénal comprend :
– un tubule proximal contourné (n°2) puis droit (n°3),
– un segment grêle descendant (n°4) et (pour les néphrons à anse longue) un segment grêle ascendant (n°5),
– un tubule distal droit (n°6), appelé aussi segment large ascendant, puis un tubule distal contourné (n°8).
Les structures n°3, 4, 5 et 6 réunies forment une structure en épingle à cheveux appelée anse de Henle. Il existe deux types d’anse de Henle (courte et longue) et on distingue donc les néphrons à anse courte et à anse longue (Figure 2). Ils ont des caractéristiques fonctionnelles différentes, mais qui n’ont pas été prises en considération dans ce travail de thèse.
Chaque tubule contourné distal se poursuit par un tubule connecteur (n°9) qui se jette dans un canal collecteur (CC) (n°10, 11 et 12). Les CC confluent les uns avec les autres pour devenir de plus en plus larges à mesure qu’ils s’enfoncent dans le rein et ils débouchent finalement dans le pelvis. Cette position finale donne au CC une importance tout à fait particulière. En effet, tout échange de solutés entre lumière et plasma dans cette partie du néphron ne pourra pas être compensé à court terme par un autre segment et donc retentira directement sur la composition de l’urine. Ces CC sont bordés par deux types de cellules épithéliales, les cellules principales et les cellules intercalaires, qui diffèrent par leur morphologie et leur fonctionnalité. Toutes les cellules épithéliales du néphron, liées entre elles par des jonctions serrées, sont polarisées et comportent une membrane apicale du côté de la lumière tubulaire, et une membrane basolatérale du côté des liquides extracellulaires. Ces deux membranes n’ont pas les mêmes propriétés et contiennent des transporteurs différents, ce qui permet d’assurer des transports unidirectionnels de différentes molécules entre lumière et plasma ou vice versa.
Les glomérules et les tubules contournés proximaux et distaux sont situés dans le cortex, et les anses de Henle et les canaux collecteurs cheminent en parallèle et forment la médulla.
1: glomérule; 2: tubule proximal contourné; 3: tubule proximal droit; 4: branche mince descendante; 5: branche mince ascendante; 6: branche large ascendante; 3, 4, 5, 6: anse de Henle; 7: macula densa; 8: tubule contourné distal; 9: canal connecteur; 10: canal collecteur cortical; 11: canal collecteur de la médulla externe; 12: canal collecteur de la médulla interne
Étapes de formation de l’urine
Filtration glomérulaire
Le processus de formation de l’urine commence par une ultrafiltration du plasma (environ 180 litres par jour chez l’Homme) au niveau des capillaires du glomérule, qui ne laissent passer que les molécules de faible poids moléculaire. Cette ultrafiltration glomérulaire produit une « urine primitive » qui a approximativement la même composition ionique que le plasma, mais qui est dépourvue de cellules sanguines et de macromolécules. L’urine primitive passe ensuite dans les tubules rénaux où elle va subir des changements de composition pour devenir l’urine finale.
Réabsorption et sécrétion tubulaires
L’une des modifications de la composition de l’urine primitive est due à la réabsorption tubulaire d’eau et de certains solutés de la lumière tubulaire vers les capillaires péritubulaires. Ce transport à travers les cellules épithéliales qui tapissent les tubules rénaux permet la conservation de substances essentielles pour le bon fonctionnement de l’organisme. Un grand nombre d’entre elles, comme le glucose et les acides aminés par exemple, sont réabsorbées exclusivement par le tubule proximal, tandis que d’autres, comme l’eau et le sodium, sont réabsorbées aussi à des sites plus distaux du néphron.
Parallèlement à la réabsorption tubulaire, la composition de l’urine primitive peut être modifiée par l’ajout de certains solutés des capillaires péritubulaires vers la lumière. Cette sécrétion tubulaire permet notamment d’éliminer de façon plus efficace certains composés et donc de maintenir leur taux plasmatique à un niveau plus bas.
Dilution et concentration de l’urine
Dans les conditions de vie normale, l’osmolalité plasmatique de l’Homme et de la plupart des mammifères est précisément maintenue entre 290 et 300 mosm/kg H2O, quels que soient les apports et les excrétions d’eau et de solutés. Le maintien de cette valeur dépend essentiellement de la capacité du rein à réguler indépendamment l’élimination de l’eau et des solutés. De plus, l’osmolalité urinaire de l’Homme se situe le plus souvent entre 250 et 800 mosm/kg H2O. Cette variabilité de pression osmotique de l’urine est rendue possible grâce à la capacité du rein soit à diluer l’urine (ce qui permet d’excréter un excès d’eau sans perdre de solutés) soit à concentrer des solutés dans l’urine (ce qui permet d’excréter ces solutés en économisant de l’eau). Ces fonctions d’excrétion sélective de l’eau ou des solutés existent, d’une part grâce à l’architecture particulière du rein, mais surtout grâce à la combinaison de plusieurs effets de la vasopressine sur cet organe (que nous décrivons paragraphe 2.5. de la partie ‘Introduction’).
Transport du sodium et du potassium le long du néphron
Chaque jour, environ 25 000 mmol de sodium plasmatique sont filtrés par les glomérules et 99 % de ce sodium est réabsorbé tout le long du néphron par des transporteurs et échangeurs segment-spécifiques (Figure 3). Les proportions de réabsorption varient d’un segment à l’autre. On estime approximativement que 70 % de sodium sont réabsorbés dans le tubule contourné proximal, 24 % dans la branche large ascendante de l’anse de Henle et dans le tubule contourné distal, et moins de 6 % dans le CC. Finalement environ 1 % du sodium filtré est excrété dans l’urine [43].
Bien que la réabsorption de sodium dans le CC soit quantitativement peu importante, elle joue un rôle essentiel car elle représente l’ajustement final de la quantité de sodium qui sera éliminé de l’organisme par voie urinaire. Dans ce segment, le transport de sodium a lieu dans les cellules principales, et l’entrée apicale est assurée par le canal sodium épithélial amiloride sensible, l’ENaC, et la sortie basolatérale, par la pompe Na-K-ATPase [43]. Cette dernière est toujours en large excès et assure un pompage permanent de sodium hors des cellules. Le facteur limitant la réabsorption distale de sodium est donc l’ENaC. Il est composé de trois sous-unités (alpha, bêta et gamma) qui s’assemblent pour former le canal fonctionnel. Son activité est notamment régulée par deux hormones, l’aldostérone et la vasopressine (voir paragraphe 2.5. de la partie ‘Introduction’) [88].
La concentration plasmatique du potassium est extrêmement bien régulée autour de 4,5 mmol/l. Tout le potassium plasmatique qui arrive au glomérule rénal est filtré, puis la plus grande partie (90 %) est réabsorbée au niveau du tubule proximal et de l’anse de Henle. L’excrétion finale de cet ion dépend principalement de la sécrétion active qui a lieu dans le CC. Elle est en grande partie régulée par l’aldostérone [75].
CC: canal collecteur; ENaC: canal sodium épithélial; IS et OS: zone interne et zone externe de la médulla externe rénale, respectivement; NCC: cotransporteur Na-Cl; NHE3: échangeur sodium/proton; NKCC2: cotransporteur Na-K-2Cl; TCD et TCP: tubule contourné distal et proximal, respectivement
Composition de l’urine par rapport au plasma
Les quantités des différents solutés dans l’urine sont très inégales et la concentration de chacun d’eux dans l’urine par rapport au plasma est également très différente (Figure 4). Pour des sujets consommant un régime alimentaire de type occidental, on constate les faits suivants [12].
– L’urée, qui a une concentration plasmatique assez faible (6 % des solutés plasmatiques totaux), est le soluté majoritaire de l’urine (presque 50 %). Elle est donc beaucoup plus concentrée dans l’urine que dans le plasma, comme le montre le rapport U/P (Figure 4).
– Le sodium et le chlore, qui sont les solutés principaux du plasma (80 % des solutés totaux), sont souvent plus dilués dans l’urine que dans le plasma et ne représentent que 35 % des solutés urinaires.
– Le potassium a une concentration assez basse dans le plasma mais, même s’il ne représente qu’une petite fraction des solutés urinaires (environ 10 % des solutés urinaires totaux), il est 12 fois plus concentré dans l’urine que dans le plasma (Figure 4).
Définition de certains concepts de physiologie rénale
– Le débit urinaire (V), ou diurèse, est un volume d’urine produit par unité de temps, exprimée en l ou ml par unité de temps. On peut considérer aussi que c’est l’excrétion d’eau par unité de temps.
– L’osmolalité est la quantité, dissoute dans un kg d’eau, de substances osmotiquement actives, c’est-à-dire capables d’attirer de l’eau à travers une membrane « semi-perméable » (perméable uniquement à l’eau). Elle est exprimée en osm/kg H2O ou mosm/kg H2O. L’osmolalité de doit pas être confondue avec l’osmolarité, qui est exprimée /l H2O. Chez les mammifères, l’osmolalité plasmatique (Posm) est très précisément maintenue autour de 295 5 mosm/kg H2O, tandis que l’osmolalité urinaire (Uosm) a une fourchette de valeurs beaucoup plus large :
chez l’Homme, Uosm peut varier entre 70 et 1200 mosm/kg H2O,
chez certains rongeurs, le rein présente des adaptations qui permettent d’atteindre des valeurs beaucoup plus élevées (3000 mosm/kg H2O chez le rat, 4500 mosm/kg H2O chez la souris, et jusqu’à 8000 mosm/kg H2O chez certains rongeurs adaptés à la vie en milieu désertique) [10].
– La concentration d’un soluté dans l’urine (Usoluté) est exprimée en mmol/l ou µmol/l, et doit bien être distinguée de l’excrétion urinaire d’un soluté (Exc soluté), qui est exprimée en mmol (ou µmol) par unité de temps. En fait, l’excrétion d’un soluté se calcule en multipliant sa concentration dans l’urine par le débit urinaire : Exc soluté = Usoluté x V
Il faut noter que tous les solutés sont dissous dans un même volume urinaire à un temps donné. Donc si l’excrétion d’un soluté entraîne le rein à augmenter le débit urinaire (car le rein ne peut pas le concentrer suffisamment), cela entraînera une plus grande dilution de tous les autres solutés. Chez un même individu sain, l’excrétion urinaire de la plupart des solutés est variable au cours du nycthémère (l’excrétion de Jour est généralement supérieure à celle de Nuit) mais aussi d’un jour sur l’autre selon les apports alimentaires [97]. Par contre, l’excrétion de la créatinine (déchet azoté provenant de la dégradation de la protéine musculaire, la créatine) subit peu de fluctuations que ce soit au cours du nycthémère ou au fil des jours [97]. Ainsi son excrétion est un bon indice pour identifier les recueils d’urine douteux (recueil incomplet, recueil sur une période plus longue que celle demandée…).
– En conditions normales, la créatinine est librement filtrée au niveau du glomérule et elle est ni réabsorbée, ni sécrétée le long du néphron. La clairance rénale de la créatinine (Ccréat) est donc un bon index de la filtration glomérulaire chez des sujets ne présentant pas d’insuffisance rénale. Elle est calculée selon la formule suivante : Ccréat = (Ucréat x V) / Pcréat
Pcréat et Ucréat sont respectivement les concentrations plasmatique et urinaire de créatinine. Pour un individu sain de 70 kg, la clairance de la créatinine est d’environ 125 15 ml.min-1.1,73 m-2.
– Par définition, la clairance d’une substance est la quantité de plasma débarrassée de cette substance par unité de temps. Pour l’eau, on parle souvent de clairance d’eau libre, mais ce terme est impropre. On peut considérer qu’il s’agit en fait de la différence entre deux clairances :
Le débit urinaire (V) représente la quantité d’eau soustraite au plasma, donc la clairance de l’eau « totale ».
La quantité d’eau nécessaire pour entraîner les solutés dans l’urine à une osmolalité égale à celle du plasma, donc la clairance de l’eau « liée », est égale à la clairance osmolaire :
Cosm = (Uosm x V) / Posm
La clairance de l’eau dite « libre » d’osmoles (CH2O) est la différence des deux : CH2O = V – Cosm
Lorsque l’urine est iso-osmotique, la clairance des osmoles est égale au débit urinaire et le rein ne réabsorbe ni n’excrète d’eau libre. Lorsque l’urine est diluée ou hypo-osmotique, le rein élimine de l’eau libre, alors qu’au contraire, lorsque l’urine est concentrée ou hyperosmotique, il en conserve. On parle alors de réabsorption d’eau libre (TcH2O) : TcH2O = – CH2O = Cosm – V
Le calcul de ces deux paramètres, CH2O et TcH2O, permet donc de quantifier les transferts d’eau non liée aux solutés osmotiquement actifs et de caractériser de façon précise l’état de dilution ou de concentration de l’urine (Figure 5).
L’eau libre excrétée (CH2O) est la quantité d’eau qu’il faudrait soustraire à l’urine pour la rendre iso-osmotique au plasma. L’eau libre réabsorbée (TcH2O) est la quantité d’eau qu’il faudrait ajouter à l’urine pour la rendre iso-osmotique au plasma.
Table des matières
INTRODUCTION
1. RAPPELS DE PHYSIOLOGIE RÉNALE
1.1. Architecture générale du rein
1.2. Étapes de formation de l’urine
1.2.1. Filtration glomérulaire
1.2.2. Réabsorption et sécrétion tubulaires
1.2.3. Dilution et concentration de l’urine
1.3. Transport du sodium et du potassium le long du néphron
1.4. Composition de l’urine par rapport au plasma
1.5. Définition de certains concepts de physiologie rénale
2. LA VASOPRESSINE, DÉTERMINANT PRINCIPAL DE LA BALANCE HYDRIQUE
2.1. Séquence des acides aminés
2.2. Synthèse centrale et périphérique et métabolisme enzymatique
2.3. Sécrétion dépendante de deux stimuli principaux
2.4. Récepteurs et effets physiologiques de la vasopressine
2.4.1. Présentation des trois récepteurs de la vasopressine
2.4.2. Localisation des récepteurs et effets lors de la fixation de vasopressine
2.4.3. Principaux agonistes et antagonistes des récepteurs de la vasopressine
2.5. Rôle de la vasopressine dans la concentration de l’urine
2.6. Physiopathologie de la vasopressine
2.6.1. Diabète insipide central et néphrogénique
2.6.2. Syndrome de sécrétion inappropriée de vasopressine (SIADH)
3. RELATIONS ENTRE L’EXCRETION D’EAU ET DE SODIUM ET LA PRESSION ARTERIELLE
3.1. Relations entre l’excrétion de sodium et la pression artérielle
3.2. Relations entre l’excrétion d’eau et de sodium
3.3. Importance de la vasopressine et d’autres systèmes régulateurs dans ces relations eau sodium-pression artérielle
3.3.1. Rôle de la vasopressine
3.3.2. Implication d’autres systèmes régulateurs
3.4. Importance du rythme nycthéméral
4. BUT DE LA THESE
RÉSULTATS
1. INFLUENCE DE LA VASOPRESSINE SUR L’EXCRÉTION SODÉE CHEZ LE RAT
1.1. But de l’étude et résumé des résultats de l’article publié n°1
1.2. Article publié n°1
1.3. Commentaires et discussion
1.3.1. Meilleure compréhension des effets de la vasopressine sur l’excrétion sodée
1.3.2. Avantages et limites de notre étude
1.3.3. Applications envisageables chez l’Homme
2. RELATIONS ENTRE DÉBIT URINAIRE ET EXCRÉTION SODEE CHEZ L’HOMME
2.1. Introduction et but de l’étude
2.2. Présentation des sujets étudiés
2.3. Résultats observés après une variation des apports sodés
2.3.1. Chez des sujets en état d’équilibre, après quelques jours d’adaptation (études A à E)
2.3.2. Les premiers jours après le changement d’apport sodé (étude F)
2.4. Commentaires et discussion
3. DIFFÉRENCE DE CONCENTRATION URINAIRE SELON L’ORIGINE ETHNIQUE
3.1. But de l’étude et résumé des résultats de l’article publié n°2
3.2. Article publié n°2
3.3. Résultats complémentaires à ceux de l’article publié n°2
3.3.1. Autre collaboration
3.3.2. Données trouvées dans la littérature
4. DIFFÉRENCE DE CONCENTRATION URINAIRE SELON LE SEXE CHEZ L’HOMME
4.1. But de l’étude et résumé des résultats de l’article publié n°3
4.2. Article publié n°3
4.3. Résultats complémentaires à ceux de l’article publié n°3
4.4. Commentaires et discussion des études sur la différence de concentration de l’urine selon l’origine ethnique et le sexe (études publiées n°2 et n°3)
4.4.1. Avantages et limites de nos études
4.4.2. Retombées éventuelles de nos études
5. RELATIONS ENTRE URINE ET PRESSION ARTERIELLE CHEZ DES SUJETS PRÉSENTANT UN SYNDROME METABOLIQUE
5.1. Introduction et but de l’étude
5.2. Sujets et méthodes
5.2.1. Protocole général
5.2.2. Traitement des données et analyses statistiques
5.3. Résultats
5.3.1. Comparaison des données générales des trois tertiles
5.3.2. Analyse des données urinaires des trois tertiles
5.3.3. Analyse des données de pression artérielle des trois tertiles et relations avec les données urinaires (PARTIE A)
5.3.4. Analyse préliminaire des données métaboliques des trois tertiles et relations avec les données urinaires (PARTIE B)
5.4. Commentaires et discussion
DISCUSSION GÉNÉRALE
1. Meilleure compréhension des conséquences du niveau des apports sodés
2. Conséquences possibles de l’effet antinatriurétique de la vasopressine chez le rat
3. Conséquences possibles de l’effet antidiurétique de la vasopressine chez l’Homme
4. Conséquences possibles d’un rythme nycthéméral d’excrétion d’eau et de sodium perturbé
5. Applications envisageables en clinique humaine
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
