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La pro-thrombine chez les patients anticoagulés au long cours bénéficiant d’une angioplastie coronaire percutanée
INTRODUCTION
6 à 8% des patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire per cutanée ont une indication d’anticoagulation curative au long cours par anti-vitamine K (AVK) ou anticoagulants oraux directs (AOD) pour de la fibrillation atriale ou d’autres pathologies (1). L’hémostase vise un équilibre physiologique subtil entre un processus coagulant susceptible d’entrainer un accident thrombotique ; et un processus de fibrinolyse à risque hémorragique. Ces processus sont régulés eux-mêmes par des inhibiteurs et des activateurs. Les principaux acteurs sont la paroi vasculaire, les plaquettes ainsi que les facteurs de la coagulation et de fibrinolyse. L’hémostase se compose en trois phases essentielles : – L’hémostase primaire avec la formation du clou plaquettaire – Il s’en suit la phase de coagulation plasmatique où le clou plaquettaire sera consolidé par la formation de fibrine aboutissant à un caillot de fibrine – Enfin, la phase de fibrinolyse qui va dissoudre le caillot. L’ensemble des réactions pour aboutir à la constitution du caillot de fibrine représentera la cascade de la coagulation (figure 1). Cette transformation est la conséquence de l’action d’une enzyme : La thrombine. La thrombine résulte d’une série d’activation d’autres facteurs de la coagulation représentés par 2 voies principales : La voie extrinsèque et la voie intrinsèque. Les F1 + 2 sont des fragments résultant de la transformation de la pro thrombine en thrombine. Figure 1 : Cascade de la coagulation 5 Un taux élevé des F1 + 2 est un reflet d’état d’hypercoagulabilité et peut donc jouer un rôle important dans la genèse des maladies cardiovasculaires : Plusieurs études, ont démontré chez les patients présentant un SCA qu’une hausse des F1 + 2 était corrélée à la survenu des évènements cardiovasculaires majeurs (MACE). Dans une sous étude de ATOLL (2), chez les patients présentant un SCA sans su décalage du segment ST, une augmentation significative des taux plasmatique des F1 + 2 mesurés en post angioplastie immédiat augmentait de manière significative le risque de récidive d’évènements ischémiques ainsi que la mortalité toute cause à 1 mois. Dans une seconde étude (3), évaluant la cascade de coagulation chez les patients présentant un SCA, les taux des F1 + 2 ont été mesurés à 1, 6 et 12 mois post angioplastie. Il existe une relation significative en U et non linéaire entre le taux des F1 + 2 et les décès d’origine cardiaque ou la récidive d’infarctus (Annexe 1). Ces résultats ont permis de déterminer un seuil des F1 + 2 au-dessus duquel (1,9 nM) et au-dessous duquel (1,5 nM) les patients sont à haut risque d’évènements cliniques. Enfin, une étude (4) s’intéressant aussi à la cascade de coagulation chez les patients présentant un SCA ; les taux des F1 + 2 mesurés avant le geste d’angioplastie et 12 heures après, étaient corrélés au risque de décès ou de ré infarctus à 1 mois. Au vu des résultats des études ci-dessus, les taux des F1 + 2 ont été aussi utilisés pour évaluer l’efficacité d’une thérapeutique anticoagulante en prévention secondaire dans les suites d’un SCA: – La prise de rivaroxaban versus placebo était associée avec une réduction significative des taux des F1 + 2 dès J1 après son introduction (5). Après 180 jours de traitement, cette baisse des taux des F1 + 2 était maintenue. – Une seconde étude (6) avait démontré que la prise d’apixaban baisse de manière significative les taux des F1 + 2 à 3 semaines post angioplastie.
Design de l’étude
Il s’agissait d’une étude observationnelle, prospective, ouverte, mono-centrique, pilote réalisée au centre hospitalier universitaire de l’hôpital Nord. Étaient éligibles les patients présentant les critères d’inclusion suivants : – Hommes ou Femmes ≥ 18 ans – Patients anticoagulés au long cours par AVK ou AOD – Angioplastie avec pose de stent dans le cadre du syndrome coronarien aigu ou chronique(définie par l’European Society of Cardiology (7) (8)) Étaient exclus les patients suivants : – Mineurs, femmes enceintes ou allaitantes – Sujets avec un traitement thrombolytique au cours des 24 heures précédentes – Sujets avec une hémorragie active – Sujets participant à un autre protocole de recherche – Sujets n’acceptant pas de participer – Sujets porteurs d’une insuffisance hépatique grave, néoplasie active, coagulation intravasculaire disséminée, sepsis sévère – Sujets ayant subis une opération ou un traumatisme majeur dans les 10 jours précédents Les patients répondants à la fois aux critères d’inclusion et d’exclusion étaient inclus dans l’étude après la signature d’un consentement éclairé et en accord avec les principes de la déclaration d’Helsinki applicables à la recherche médicale. Cette étude a été menée de manière prospective de février 2020 à décembre 2021. Nous avons inclus dans l’étude l’ensemble des patients ayant bénéficié des dosages des F1 + 2 en pré-angioplastie, au moment de la mise en place de l’introducteur (T1) et en post-angioplastie, immédiatement à la fin de la procédure (T2). Un dosage complémentaire à H12 de l’angioplastie (T3) a été prélevé à visée exploratoire. La libération des F1 + 2 péri-opératoire a été mesurée par la différence delta entre T2 et T1 ( = Taux F1 + 2 à T2 – Taux F1 + 2 à T1). Nous avons également recueilli l’heure de la dernière prise d’anticoagulant ainsi que l’heure de chaque dosage biologique (T1, T2 et T3). L’ensemble des patients ont bénéficié d’une dose de charge de 70 UI/kg d’héparine en per procédural afin de s’affranchir d’un facteur confondant lié à l’héparine pouvant influencer les taux des F1 + 2 en post angioplastie à T2 et à T3. Un dosage de l’activité anti-Xa était également réalisé dans le groupe apixaban 5 mg et 2,5 mg ainsi que dans le groupe rivaroxaban 20 mg et 15 mg.
Méthodes de prélèvement et de dosage
Échantillons sanguins : Les échantillons ont été prélevés sur tube citraté 0,109 M (BD Vacutainer 2,7 mL), centrifugés à 2300 g 10 min à température ambiante, le plasma est décanté pour être centrifugé une seconde fois à 2300 g 10 min à température ambiante pour obtenir du plasma dépourvu en plaquette qui a été congelé à -80°C en vue des dosages. Dosage de l’activité anti-Xa spécifique du rivaroxaban (Xarelto®) et de l’apixaban (Eliquis®) : Le dosage de l’activité anti-Xa du rivaroxaban et l’apixaban a été réalisé sur automate Atellica Coag (Siemens) sur les échantillons décongelés (5 min à 37°C) par le réactif INNOVANCE® anti-Xa (Siemens) par méthodologie chromogénique grâce à une droite de calibration spécifique pour le rivaroxaban et pour l’apixaban, Dosage plasmatique des fragments 1+2 de la prothrombine : Les F1+2 ont été dosés sur les échantillons décongelés par méthode d’immunoabsoprtion enzymatique (ELISA) de type sandwich (abbexa®). Brièvement, un anticorps de capture est lié au fond du puit de la microplaque 96 puits. Le plasma et l’anticorps de détection conjugué à la biotine sont ajoutés et incubés, l’antigène F1+2 se lie aux anticorps par deux épitopes différents. Le réactif conjugué à la peroxydase de raifort (HRP) est ensuite incubé. Les matériaux non liés sont éliminés par un lavage à chaque étape. Puis le substrat TMB est ajouté pour quantifier la réaction enzymatique de l’HRP. Seuls les puits contenant suffisamment de F1+2 produisent une coloration bleue, qui change en jaune après l’addition d’une solution stop d’acide citrique. Cette coloration, proportionnelle à la quantité des F1+2 fixés à la plaque, est mesurée spectrophotométriquement à 450 nm. La concentration des F1+2 peut être calculée grâce à une droite de calibration.
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