La prévention de l’allo-immunisation foeto-maternelle érythrocytaire 

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Historique

L’allo-immunisation fœto-maternelle a été décrite au début du XXème siècle par plusieurs équipes indépendantes. Différents termes sont utilisés pour décrire cette affection dont l’origine est alors inconnue.
L’anasarque fœto-placentaire de Schridde, en 1910, dépeint un tableau d’œdèmes généralisés (sous-cutanés et viscéraux) et volumineux, accompagnés d’une ascite et d’une hépato- et splénomégalie considérable. Cette affection est alors presque toujours observée chez des prématurés de 7 mois, soit mort-nés, soit morts pendant le travail ou ne vivant que quelques heures. L’examen du sang montre un nombre considérable d’hématies nucléées (érythroblastes), une forte leucocytose avec présence de myélocytes et de myéloblastes (Garnier et Delamare 2012).
Au cours de cette période, l’allo-immunisation fœto-maternelle est aussi évoquée sous les noms d’ictère grave de Pfannenstiel (1908), d’anémie grave d’Ecklin (1918) ou encore d’érythroblastose fœtale de Rautmann (1912).
L’origine immunologique de cette affection est évoquée en 1938 par Ruth Darrow. Elle met alors en évidence un phénomène de destruction des hématies fœtales. En effet, elle a eu l’intuition d’une « réaction maternelle anti-fœtale dont l’antigène ne pouvait être qu’un élément du sang fœtal » (Diadhiou 1968).
En 1939, Levine découvre un anticorps qui agglutine les globules rouges de 80% des sujets de groupe O.
En 1940, Landsteiner et Weiner découvrent le facteur Rhésus. Il fut ainsi nommé parce qu’ils le mirent en évidence en injectant du sang de singe Macacus rhesus dans l’oreille d’un lapin, produisant ainsi chez ce dernier un sérum anti-Rhésus avec lequel ils étudièrent les phénomènes d’agglutination des sangs humains (Garnier et Delamare 2012). Dès lors, les sujets dont le sang s’agglutine en présence de cet anticorps « anti-Rhésus » sont définis comme rhésus D positif, Rh D+ (RH : 1) et les autres comme rhésus D négatif, Rh D- (RH : -1). Le lien entre l’immunisation anti-Rhésus et les tableaux d’anasarque observés est ensuite rapidement établi.
Sur le plan thérapeutique, les premiers traitements sont d’abord intervenus au moment de la naissance. C’est le cas de l’exsanguino-transfusion, décrite par Wallerstein (en 1946) et par Mollison (en 1952). Cette technique a démontré son efficacité dans la prévention de l’ictère nucléaire.
En 1952, Chown met en évidence l’existence d’hémorragies fœto-maternelle en décrivant pour la première fois la circulation de cellules sanguines fœtales Rhésus positif chez des accouchées Rhésus négatif (Huissoud et al. 2009).
La prévention de l’allo-immunisation fœto-maternelle se développe grâce à deux équipes : Finn et Clarke en 1961 puis Freda et Gorman en 1965. Cette prévention se base sur l’injection d’immunoglobulines anti-RhD chez les femmes Rhésus négatif au cours de la grossesse et après l’accouchement (Site internet n°1).
Epidémiologie
La mise en place de cette politique de prévention dans les années 1970 a permis de faire chuter de 80% l’incidence de l’allo-immunisation fœto-maternelle anti-RhD. Cette pathologie est devenue rare : son incidence actuelle en France est de 0,9 pour 1 000 naissances. Elle est pourtant redoutable puisque 50% des allo-immunisations anti-RhD sont symptomatiques et 25% d’entre elles évoluent vers des formes sévères avec apparition d’une anémie fœtale avant la 34ème semaine d’aménorrhée (Cortey et al. 2012).
Le groupe RhD négatif représente environ 15% de la population française, ce qui implique que 15% des femmes enceintes ou ayant accouché sont de Rhésus négatif. Or, on estime entre 1 000 000 et 1 100 000 le nombre de grossesses conçues en France. 150 000 à 165 000 femmes enceintes sont donc de Rhésus négatif chaque année. Comme la fréquence du gène RhD est de 0,6 en France, on dénombrerait chaque année 90 000 femmes RhD négatif enceintes d’un fœtus RhD positif. En reprenant le chiffre actuel de l’incidence de l’allo-immunisation, on peut considérer que 730 à 750 femmes par an sont concernées en France (Site internet n°1). Il est difficile d’évaluer les conséquences fœtales puisqu’il n’existe pas de registre national des allo-immunisations anti-RhD. A partir de calculs et de probabilités, on estime que 50 à 100 décès de nouveau-nés seraient imputables à une allo-immunisation anti-RhD (Branger et Winer 2006).

Physiopathologie de l’allo-immunisation érythrocytaire

Après un rappel sur le système Rh, nous évoquerons les circonstances qui conduisent à une allo-immunisation fœto-maternelle. Nous pourrons ainsi aborder par la suite la physiopathologie de la maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né. Antigènes concernés

Groupes sanguins concernés

L’allo-immunisation la plus fréquemment rencontrée concerne le système ABO. Cependant, elle n’entraine pas d’anémie fœtale sévère. L’allo-immunisation fœto-maternelle érythrocytaire Rh D arrive en seconde position en termes de fréquence. Il s’agit de l’allo-immunisation la plus sévère. Quant aux autres allo-immunisations, leur fréquence cumulée représente 0,5 % des naissances. La moitié d’entre elles sont des immunisations Rh c, Kell ou Rh E (d’Ercole 2009). Le tableau 1 énonce pour chaque anticorps courant le risque fœtal correspondant.

Table des matières

Liste des tableaux
Liste des figures
Introduction
Partie I : L’allo-immunisation foeto-maternelle érythrocytaire anti-D
1 Introduction
Définition
Historique
Epidémiologie
2 Physiopathologie de l’allo-immunisation érythrocytaire
Antigènes concernés
2.1.1 Groupes sanguins concernés
2.1.2 Système Rh (ISBT004)
2.1.2.1 Bases moléculaires du locus Rh
2.1.2.2 Classification des phénotypes RhD
2.1.2.3 Anticorps du système rhésus
Physiopathologie
2.2.1 Hémorragie foeto-maternelle
2.2.1.1 Circonstances d’immunisation au premier trimestre
2.2.1.2 Circonstances d’immunisation aux deuxième et troisième trimestres
2.2.2 Allo-immunisation foeto-maternelle
2.2.3 Développement de la réponse immunitaire
2.2.3.1 Réponse immunitaire primaire
2.2.3.2 Réponse immunitaire secondaire
2.2.3.3 Transfert des anticorps anti-D
2.2.4 Conséquences pathologiques
2.2.4.1 Hémolyse foetale sévère
2.2.4.2 Hémolyse modérée néonatale
2.2.5 Pronostic à long terme de l’anémie foetale
3 Diagnostic et surveillance de l’allo-immunisation foeto-maternelle.
Dépistage de l’allo-immunisation foeto-maternelle
3.1.1 Recherche d’agglutinines irrégulières
3.1.2 Identification des anticorps
Surveillance de l’allo-immunisation foeto-maternelle
3.2.1 Evaluer le risque
3.2.1.1 Titrage
3.2.1.2 Dosage pondéral
3.2.1.3 Association dosage pondéral et titrage
3.2.2 Confirmer ou infirmer la situation d’incompatibilité
3.2.2.1 Détermination du phénotype du père
3.2.2.2 Génotypage de groupe sanguin foetal invasif
3.2.2.3 Génotypage de groupe sanguin foetal non invasif
Diagnostic et surveillance de l’anémie foetale
3.3.1 Mesure du pic systolique de vélocité de l’artère cérébrale moyenne
3.3.2 Signes échographiques
3.3.3 Enregistrement du rythme cardiaque foetal
3.3.4 Amniocentèse pour mesure de l’index optique à 450 nm
4 Prise en charge du foetus et du nouveau-né
Traitement de l’anémie foetale
4.1.1 Transfusion
4.1.2 Extraction
Traitement post-natal
4.2.1 Traitement de l’ictère.
4.2.1.1 Photothérapie
4.2.1.2 Exsanguino-transfusion
4.2.1.3 Thérapeutiques adjuvantes : Alimentation ; Immunoglobulines
polyvalentes ; Albumine
4.2.2 Traitement de l’anémie
4.2.2.1 Transfusion simple
4.2.2.2 Exsanguino-transfusion
4.2.2.3 Thérapeutiques adjuvantes : Erythropoïétine ; Acide folique
Partie II : La prévention de l’allo-immunisation foeto-maternelle érythrocytaire 
1 Recommandations concernant la prophylaxie de l’allo-immunisation foeto-maternelle
érythrocytaire anti-D
D’une prophylaxie ciblée à une prophylaxie à la fois ciblée et systématique
Mesures générales
1.2.1 Information de la patiente
1.2.2 Consentement de la patiente
1.2.3 Bilans à effectuer avant et après l’injection de Rhophylac®
1.2.3.1 Avant l’injection de Rhophylac®
1.2.3.2 Après l’injection de Rhophylac®
Prophylaxie primaire
1.3.1 Recommandations pendant la grossesse
1.3.1.1 Prophylaxie au cours du 1er trimestre de grossesse
1.3.1.2 Prophylaxie au cours du 2ème trimestre de grossesse
1.3.1.3 Prophylaxie au cours du 3ème trimestre de grossesse
1.3.2 Recommandations lors de l’accouchement
1.3.3 Récapitulatif de la prophylaxie primaire
Prophylaxie secondaire en cas de désir d’un nouvel enfant
Evaluation de la prévention
1.5.1 Les échecs de la prophylaxie
1.5.2 Coût de la prévention
2 Rhophylac® : Le médicament dérivé du sang utilisé en prévention en France
Un médicament dérivé du sang
2.1.1 Le sang
2.1.2 Médicament dérivé du sang
2.1.2.1 Définition
2.1.2.2 Mentions sur le conditionnement externe
2.1.3 Intérêt de la traçabilité et de la pharmacovigilance
2.1.3.1 Traçabilité obligatoire
2.1.3.2 Pharmacovigilance
Evolution des différentes Ig anti-RH1 sur le marché français
Rhophylac®
2.3.1 Indications
2.3.2 Propriétés pharmacologiques
2.3.2.1 Propriétés pharmacodynamiques
2.3.2.2 Propriétés pharmacocinétiques
2.3.3 Avis de la Commission de la Transparence
2.3.3.1 Service médical rendu
2.3.3.2 Amélioration du service médical rendu
2.3.4 Posologie, mode d’administration et conservation
2.3.4.1 Posologie
2.3.4.2 Modalités d’administration
2.3.4.3 Conservation.
2.3.5 Contre-indications
2.3.6 Interactions
2.3.7 Effets indésirables
3 Fabrication des immunoglobulines humaines anti-D
Matière première
Sécurisation
3.2.1 Qualité de la matière première
3.2.1.1 Sélection des donneurs
3.2.1.2 Examen des dons
3.2.2 Procédé de fractionnement
3.2.2.1 Inactivation virale par traitement S/D
3.2.2.2 Élimination virale par chromatographie échangeuse d’ions
3.2.2.3 Élimination virale par nanofiltration
4 Perspectives : le développement d’immunoglobulines monoclonales
Préparation des anticorps monoclonaux humains
Anticorps monoclonaux humains anti-D en cours de développement clinique
Partie 3 : Etude sur le rôle du pharmacien d’officine lors de la délivrance
Rhophylac®
1 Contexte
2 Objectif
3 Méthodologie
4 Résultats
Connaissances pharmaceutiques
Pratique professionnelle
5 Discussion
Difficultés et limites de l’étude
Discussion des résultats
6 Elaboration d’une fiche conseil
Fiche formation
6.1.1 Objectif
6.1.2 Organisation
Fiche « checklist » au comptoir
6.2.1 Objectif
6.2.2 Organisation
Conclusion
Annexes
Bibliographie
Sitographie

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