La pharmacochimie des kétolides

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Spectre d’activité

Les kétolides ont un spectre d’action large à cause de mécanisme d’action a deux sites qui agit sur de nombreuses souches bactériennes ainsi il est actif sur les bactéries a gram positif et sur cette basse on va déduire les indications En effet ils pénètrent mal à travers les membres des bactéries a gram négatif a quelques exception notables d’intérêt médical (Neisserias pp, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylore, Campylobacter, Legionella pneumoniae, Chlamydia spp, Salmonella spp). Les ketolides sont aussi actifs sur Mycoplasme spp et divers germes atypiques [Rickettsia, Borrelia, mycobactéries] et le plus important c’est qui il est actif sur le pneumocoque qui était résistant aux autres macrolides. EN se basant sur le spectre on peut déduire les indications. [28]

Les propriétés pharmaco chimiques des ketolides

Absorption

Après administration orale, la télithromycine est assez rapidement absorbée. La moyenne des concentrations plasmatiques maximales d’environ 2 mg/l est atteinte en 1 à 3 heures après l’ingestion d’une dose unique journalière de 800 mg de télithromycine. La biodisponibilité absolue est d’environ 57 % après une dose unique de 800 mg. L’absorption reste inchangée lors de la prise simultanée d’aliments ; par conséquent, les comprimés de Ketek peuvent être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas. La moyenne des concentrations plasmatiques résiduelles à l’état d’équilibre, comprise entre 0,04 et 0,07 mg/l, est obtenue après 3 à 4 jours d’une prise journalière de 800 mg de télithromycine. A l’état d’équilibre, l’ASC est approximativement 1,5 fois supérieure à celle obtenue après une dose unique. Chez des patients, les moyennes des concentrations plasmatiques au pic et résiduelles à l’état d’équilibre sont de 2,9 ± 1,6 mg/l (0,02 – 7,6 mg/l) et de 0,2 ± 0,2 mg/l (0,01 – 1,29 mg/l), lors d’un traitement à la posologie de 800 mg une fois par jour [12].

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques observé in vitro est approximativement de 60 % à70%. La télithromycine est largement distribuée dans l’organisme. Le volume apparent de distribution est de 2,9 ± 1,0 l/kg. La distribution rapide de la télithromycine dans les tissus s’accompagne de concentrations significativement plus élevées dans la plupart des tissus que dans le plasma. Les concentrations tissulaires totales maximales dans le film épithélial alvéolaire, les macrophages alvéolaires, la muqueuse bronchique, les amygdales, et les sinus sont respectivement de 14,9±11,4 mg/l, 318,1±231 mg/l, 3,88±1,87 mg/kg, 3,95±0,53 mg/kg, et 6,96±1,58 mg/kg. Les concentrations tissulaires totales, 24 h après la prise sont respectivement dans le film épithélial alvéolaire, les macrophages alvéolaires, la muqueuse bronchique, les amygdales, et les sinus de 0,84±0,65 mg/l, 162±96 mg/l, 0,78±0,39 mg/kg, 0,72±0,29 mg/kg, et 1,58±1,68 mg/kg. La moyenne des concentrations maximales de la télithromycine dans les globules blancs est de 83±25 mg/l [12].

Métabolisme

La télithromycine est essentiellement métabolisée par le foie. Après administration orale, deux tiers de la dose sont éliminés sous forme de métabolites et le tiers restant sous forme inchangée. Le principal composant circulant dans le plasma est la télithromycine. L’ASC de son principal métabolite circulant représente environ 13 % de l’ASC de la télithromycine et possède une faible activité antibactérienne comparée à celle de la molécule mère. D’autres métabolites ont été mis en évidence dans le plasma, l’urine et les fèces et représentent au maximum 3 % de l’ASC plasmatique. La télithromycine est métabolisée à la fois par les iso-enzymes du CYP450 et par d’autres systèmes enzymatiques. La principale enzyme du CYP450 impliquée dans la métabolisation de la télithromycine est le CYP3A4. La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2D6 [12].

Elimination

Après administration orale de la télithromycine radiomarquée, 76 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles, et 17 % dans les urines. Environ un tiers de la télithromycine est éliminé sous forme inchangée : 20 % dans les fèces et 12 % dans les urines. La télithromycine n’a pas une pharmacocinétique strictement linéaire. La clairance extra-rénale diminue lorsque les doses augmentent. La clairance totale (moyenne ± écart-type) est d’environ 58 ± 5 l/h après une administration intraveineuse avec une clairance rénale qui représente environ 22 % du total. La télithromycine possède une élimination tri-exponentielle à partir du plasma, avec une demi-vie de la phase rapide de distribution de 0,17 h ; la demi-vie d’élimination principale de la télithromycine est de 2 à 3 h, et la demi-vie terminale est d’environ 10 h à la dose de 800 mg une fois par jour [12].

LES INDICATIONS ET POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Les indications

Lors de la prescription de Ketek, il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens et de la prévalence de la résistance locale aux antibiotiques. Ketek est indiqué dans le traitement des infections suivantes :
Chez les patients de 18 ans et plus :
Pneumonies communautaires, de gravité légère ou modérée. Lors du traitement d’infections dues à des souches connues ou suspectées résistantes aux bêta-lactamines et/ou aux macrolides (en fonction des antécédents du patient ou des données de résistance nationales et/ou régionales) couvertes par le spectre antibactérien de la télithromycine:
– Exacerbations aiguës des bronchites chroniques,
– Sinusites aiguës.
Chez les patients de 12 ans et plus :
– Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogènes, en alternative aux bêta lactamines

La posologie

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, soit deux comprimés en une seule prise. Chez les patients de 18 ans et plus, en fonction de l’indication Le schéma thérapeutique recommandé est Pneumonies communautaires : 800 mg une fois par jour pendant 7 à 10 jours,
– Exacerbations aiguës des bronchites chroniques : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours,
– Sinusites aiguës : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours,
– Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogènes: 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.
Chez les patients de 12 à 18 ans, le schéma thérapeutique recommandé est :
– Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogènes: 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.
Sujets âgés :
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Population pédiatrique :
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Ketek chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies donc Ketek est déconseillée dans cette population.
 Insuffisant rénal :
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Ketek n’est pas recommandé en première intention chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) associée ou non à une insuffisance hépatique, dans la mesure où le dosage optimal (600 mg) n’est pas disponible. Si un traitement par la télithromycine s’avère nécessaire chez ces patients, il est recommandé d’alterner entre des doses quotidiennes de 800 mg et 400 mg, en commençant par une dose de 800 mg. Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée afin que les 800 mg de Ketek soient administrés après la séance de dialyse.
Insuffisant hépatique :
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, bien que l’expérience clinique chez les insuffisants hépatiques soit limitée. La télithromycine doit donc être utilisée avec précaution.Mode d’administration Les comprimés doivent être avalés avec une quantité d’eau suffisante. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Afin de réduire les conséquences possibles des troubles visuels ou d’une perte de connaissance, il est recommandé de prendre la telithromycine au moment de la couche [12, 28].

Contre-indication

La telithromycine est contre indiquée chez les personnes ayant une hypersensibilité pour les macrolides et aux personnes présentant des antécédents hépatiques. Elle est aussi contre indiquée chez les patients ayant des problèmes cardio vasculaire et aussi à l’insuffisance rénal. En cas d’antécédent de syndrome du QT long congénital ou familial (sauf si ce diagnostic est éliminé par l’ECG) ou chez les patients présentant un allongement acquis de l’intervalle QT.
NB : Allongement de l’intervalle QT Du fait du risque potentiel d’allongement de l’intervalle QT, Ketek doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie coronarienne, un antécédent d’arythmie ventriculaire, une hypokaliémie et/ou une hypo magnésémie non corrigées, ou une bradycardie (< 50/min), lors de l’administration concomitante de Ketek avec des médicaments allongeant l’intervalle QT, ou chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéases ou les antifongiques azotés (par exemple kétoconazole, fluconazole). Des arythmies ventriculaires (notamment tachycardie ventriculaire et torsade de pointes) ont été rapportées chez des patients traités avec de la télithromycine. Elles apparaissent parfois dans les quelques heures suivant la première prise. Infections à Clostridium difficile Une diarrhée, particulièrement si elle est sévère, persistante et/ou hémorragique, apparaissant pendant ou après le traitement par Ketek, peut être révélatrice d’une colite pseudo-membraneuse. Si une colite pseudo-membraneuse est suspectée, le traitement doit être immédiatement interrompu et les patients devront recevoir un traitement symptomatique et/ou un traitement spécifique [12].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : Généralités sur les antibiotiques
CHAPITRE I : CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES
I Généralités
I.1 Définition
I. 2 Mode d’action
I.3 Critères de Classification
II. Les antibiotiques
II.1 Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane
II.1.1 Pénames
II.1.4 Glycopeptides et fosfomycine
II.4 Inhibiteurs des acides nucléiques
II.5 Inhibiteurs de la synthèse des folates
CHAPITRE II : GENERALITES SUR LES MACROLIDES ET APPARENTE
I Généralités
I.1. Les macrolides vrais
I.2. Dérivés de l’erythromycine AI.2.1. Roxithromycine
I.2.2. Mécanisme d’action
I.2.3. – Propriétés pharmacologiques
I.4.2 –Josamycine
I.4.3. – Propriétés pharmacologiques de la Josamycine
I.5. Les lincosamides
I.5.1. Structure des lincosamides
I.6. – Streptogramines ou synergistines
II. Les ketolides
II.1 Définition et Structure des premiers kétolides
II.1.1 Structure des Kétolides naturels
III. Mécanisme de résistance de MLS
II.1. Modification de la cible ribosomale (sous-unité 50S)
III – Les principales indications des macrolides et apparentes
III.1Otites et Sinusites
III.2. Infections respiratoires basses (IRB)
III.3. Infections cutanées et ostéo-articulaires
DEUXIEME PARTIE : La pharmacochimie des kétolides
I. Les kétolides
II. Les étapes du développement de la télithromycine
II.1.L’instabilite de l’erythromycine
II.2 Les modifications chimique sur l’erythromycine
V. Les propriétés pharmaco chimiques des ketolides
V. 1. Absorption
V.2. Distribution
V.3. Métabolisme
V.4. Elimination
VI. Contre-indication
VII. Inter action médicamenteux
VII.1. L’action du telithromycine sur les médicaments
VII.2. L’action des médicaments sur la télithromycine
VIII. Rapports entre la telithromycine et la grossesse l’allaitement et la fécondation
VIII.1 Grossesse
VIII.2 Allaitement
VII.3 Fécondité
IX. Les effets secondaires de la télithromycine.
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXE