La Chemoinformatique: concepts & outils

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Méthodes de recherche de médicaments

L’apparition de nouvelles technologies a bouleversé la recherche de nouveaux médicaments dans sa phase initiale. Celle-ci inclut tout d’abord la synthèse et l’isolement de nouvelles molécules puis leur essai sur des systèmes biologiques permettant de présupposer d’un intérêt thérapeutique éventuel. Cette phase était classiquement longue et pénible. La synthèse chimique relevait d’un art difficile ; au départ, le choix d’une structure de base se faisait sans guide. Les essais sur les animaux entiers ou les organes isolés étaient longs et complexes. Au total, malgré des progrès au fil des années, le processus relevait plus de la  » pêche à la ligne  » que de la démarche rationnelle. Fig.1.6 : Les approches de recherche des médicaments. Trois approches ont profondément transformé cette recherche : 

Les techniques conformationnelles

La théorie des récepteurs postule que c’est l’union de la molécule de médicament avec une macromolécule qui est à l’origine de l’effet pharmacodynamique et plus généralement de la réponse thérapeutique. Cette union est fortement spécifique : seules quelques molécules privilégiées en sont capables. On dit que le médicament est comme  » la clé dans la serrure « . On sait maintenant déterminer la conformation dans l’espace des protéines, notamment grâce à la radiocristallographie aux rayons X, donc celle des récepteurs. On peut donc prévoir quelles structures devront présenter les molécules pour pouvoir s’unir à eux. Cette recherche est aidée par les programmes informatiques qui permettent de visualiser les molécules et de les faire tourner dans l’espace (conception assistée par ordinateur). Bien que hautement sophistiquée et évidemment plus ardue que ces quelques lignes pourraient le laisser croire, cette approche permet de ne plus s’en remettre au hasard dans la recherche des séries chimiques intéressantes. On voit, cependant, qu’il est indispensable de connaître au départ le récepteur pertinent, c’est-à-dire d’avoir une hypothèse physio-pathologique et d’avoir été capable d’identifier et d’isoler la protéine qui le porte. Là aussi, des progrès décisifs ont été faits dans l’isolement des protéines et, mieux encore, dans le repérage et le clonage des gènes qui commandent leur synthèse. 

La chimie combinatoire

Il est désormais possible de synthétiser en une seule opération plusieurs centaines de molécules c’est ce que l’on appelle la chimie combinatoire. On part de la structure de base déterminée a priori comme il vient d’être dit et on génère systématiquement toutes les variations possibles en greffant des radicaux chimiques, des chaînes latérales, en modifiant le squelette, etc. Ceci se fait non plus étape par étape, mais en mettant en présence les réactifs nécessaires. On obtient ainsi d’un seul coup plusieurs centaines de molécules. Toutes les opérations, synthèse, isolement et identification, sont miniaturisées et robotisées. Le gain de temps et l’abaissement des  coûts sont considérables. On peut ainsi constituer une bibliothèque de plusieurs milliers de dérivés en quelques mois. 

Le criblage à haut débit

Le problème est alors d’identifier parmi toutes ces molécules celles qui sont pourvues des propriétés biologiques les plus intéressantes. Le gain de temps et l’augmentation de la productivité apportés par la chimie combinatoire l’auraient été en vain si la productivité de cette phase de repérage appelée « criblage » n’avait pas été aussi améliorée. Aux essais longs et limités de la pharmacologie expérimentale classique, a succédé une technique qui permet d’essayer dans le minimum de temps des milliers de molécules. Le test consiste à mettre en présence la substance à tester et un système biochimique (une enzyme par exemple) et de mesurer l’importance de la réaction éventuelle. L’essai peut être fait simultanément avec un grand nombre de systèmes, de significations très diverses. Tout dépend de ce que l’on met dans les tubes et, une fois de plus, on ne trouvera que ce que l’on cherche. Les systèmes biologiques testés ne sont pas indifférents : ce sont ceux dont on pense qu’ils interviennent de manière cruciale dans le déterminisme de la maladie. L’opération finale est celle du choix. La plupart du temps, toutes les molécules intéressantes ne peuvent pas passer en développement. Il faut donc sélectionner les plus prometteuses, compte tenu de leurs résultats aux tests (Figure 1.7). 

Quelques logiciels Voici une petite sélection de logiciels pour DOS, Windows et Linux [14]

Logiciels utilisés pour la représentation moléculaire  ChemSketch: Editeur de formules en 2D et 3D. Optimisation géométrique par mécanique moléculaire. Fig.1.8 : Représentation moléculaire.  RasMol: Visualiseur de molécules.  PovChem : Permet de créer des images de molécules en 3D par la technique du « tracé de rayons » à l’aide du logiciel POV-Ray.  Logiciels pour la spectroscopie.  Spartan: Un logiciel de modélisation en trois dimensions; calcule, entre autres, des énergies, des états de transition, des conformations, offre de nombreuses possibilités de visualisation.