La Parathormone (PTH)
La PTH, synthétisée dans les corpuscules épithéliaux des glandes parathyroïdes, est une hormone peptidique de 84 acides aminés. Sa forme bioactive est la PTH 1-84.
Sa synthèse et sa libération sont régulées par la concentration plasmatique de calcium ionisé : une hypocalcémie entrainant une augmentation de la libération de la PTH et inversement. Elle agit principalement sur trois organes cibles grâce à un récepteur à sept domaines transmembranaires couplé à une protéine G. Sa fixation déclenche une double signalisation intra-cellulaire : la voie de l’adénylate cyclase aboutissant à la formation d’AMP cyclique qui stimule la protéine kinase A, et la voie de la phospholipase C qui aboutit à la formation d’inositol triphosphate et de diacyl glycérol qui stimule la protéine kinase C. Ces kinases régulent à leur tour l’activité d’autres protéines qui donneront l’effet biologique final de la PTH:
Au niveau osseux : activation des ostéoclastes de laquelle résulte une résorption osseuse avec libération de calcium ionisé et de phosphate,
Au niveau rénal : augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium et inhibition de la réabsorption de phosphate ; stimulation de l’activité 1alpha hydroxylase rénale permettant la production de calcitriol (1,25 OH D2),
Au niveau intestinal : augmentation de l’absorption du calcium indirectement favorisée par la synthèse de calcitriol Ces mécanismes contribuent à relever le niveau de la calcémie.
L’hyperparathyroidie primaire (HPP)
L’hyperparathyroïdie primitive est liée à une sécrétion de parathormone inadaptée à la valeur de la calcémie ce qui a pour conséquences une augmentation de l’absorption intestinale du calcium, une augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du calcium, une diminution de la réabsorption tubulaire rénale des phosphates et une augmentation de la résorption osseuse.
L’erreur de set point au cours de l’hyperparathyroïdie primaire a été démontrée in vitro par Brown sur des cellules d’adénome parathyroïdien (il s’élève de 1,1 à 1,5 mmol/L contre 1.1 mmol/L dans les cellules normales). Cependant, il reste à déterminer ce qui engendre ce trouble de la régulation. Il n’a en effet pas été mis en évidence de mutation du CaR dans l’HPP, mais certains auteurs ont montré une diminution de l’expression du CaR dans les cellules parathyroïdiennes tumorales, qui rendrait ainsi compte de leur moins grande sensibilité à une variation de la calcémie. Ainsi, la courbe explicitant la relation entre calcémie et sécrétion de PTH est déplacée vers des valeurs plus élevées : il existe une diminution de la sensibilité de la sécrétion de PTH au rétrocontrôle exercé par la calcémie.
Il existe donc une augmentation de la PTH, une élévation de la calcémie, en l’absence d’hypocalciurie. L’effet de l’hypocalcémie dépasse en effet les possibilités de réabsorption tubulaire du calcium placé sous la dépendance de la PTH.
L’HPP est le plus souvent en rapport avec un adénome parathyroïdien (85% des cas). Elle est due à une hyperplasie diffuse des quatre glandes dans 15 % des cas. Enfin, un carcinome parathyroïdien est très rarement en cause.
Complications en l’absence de traitement
La lithiase rénale : Elle reste la complication la plus fréquente. Elle touche actuellement 20 % des patients. Il s’agit le plus souvent d’une lithiase phosphocalcique dont la formation est favorisée par l’hypercalciurie fréquemment retrouvée au cours de l’HPP. La prise en charge chirurgicale de l’hyperparathyroïdie primaire permet une amélioration nette et durable des symptômes lithiasiques et une diminution de la fréquence de formation de nouveaux calculs. C’est pour cette raison que lithiase rénale et hypercalciurie font partie des critères de prise en charge chirurgicale de l’HPP. Complications osseuses : L’«osteitis fibrosa cystica» décrite par Von Reclinkhausen désignait l’atteinte osseuse de la maladie. Les patients se plaignent de douleurs osseuses et des fractures pathologiques peuvent survenir. Elle se caractérise par une augmentation de la résorption osseuse sous-périostée notamment au niveau des phalanges distales (particulièrement des deuxièmes phalanges), des extrémités distales des clavicules qui ont alors un aspect effilé, un aspect poivre et sel de la voute crânienne du fait de sa déminéralisation, des kystes osseux et des tumeurs brunes des os longs.
Cette forme est désormais très rare puisqu’elle concerne aujourd’hui moins de 5 % des patients. L’atteinte osseuse est aujourd’hui représentée par une ostéopénie. L’os cortical est préférentiellement fragilisé. La masse osseuse va être diminuée au niveau du radius distal, conservée au niveau vertébral et avoir des valeurs intermédiaires au niveau de la hanche. La connectivité entre trabécules et microarchitecture osseuse est conservée, ce qui la différencie de l’ostéoporose ménopausique.
Après cure chirurgicale, la densité minérale osseuse augmente significativement. Pour ces différentes raisons, l’ostéoporose doit être recherchée systématiquement par une mesure de la densité minérale osseuse.
Eléments du diagnostic topographique
Il représente 2 intérêts majeurs pour la prise en charge chirurgicale et le diagnostic étiologique. Pour la prise en charge chirurgicale : Ce repérage des parathyroïdes est essentiel pour la prise en charge chirurgicale, permettant ainsi un gain de temps opératoire, une chirurgie moins invasive, diminue le risque de complications (ré-intervention, atteinte du nerf laryngé récurrent).
Il existe dans la majorité des cas quatre glandes parathyroïdes, provenant embryologiquement des troisième et quatrième poches branchiales.
ß Les parathyroïdes inférieures (P3) ont une position plus antérieure, au pôle inférieur des lobes thyroïdien.
ß Les parathyroïdes supérieures (P4) ont une position plus postérieure, en arrière de la partie moyenne des lobes thyroïdiens.
Dans 2% des cas, les parathyroïdes peuvent être en position atypique, non rétro thyroïdienne. Pour le diagnostic étiologique.
L’intérêt de l’imagerie dans l’hyperparathyroïdie primaire est le diagnostic topographique permettant la localisation de l’adénome parathyroïdien qui représente 80 à 90% des étiologies de l’HPP. Dans 2% des cas, il s’agit d’adénomes multiples et dans 5 à 20%, une hyperplasie des parathyroïdes qui doit faire rechercher une cause génétique (Néoplasies endocriniennes multiples).
Hyperparathyroïdie dans l’insuffisance rénale
Lorsqu’au cours de l’évolution de l’insuffisance rénale chronique (IRC), la clairance de la créatinine s’abaisse au dessous de 60 mL/min, on observe, en raison de la réduction de l’excrétion du phosphore, une tendance hyperphosphatémique. Celle-ci va induire une augmentation de la sécrétion de FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) par les ostéoblastes et les ostéocytes. Cette augmentation de FGF23 est responsable d’une diminution de la réabsorption proximale des phosphates, d’une diminution de la synthèse rénale de calcitriol par inhibition de la 1-alpha-hydroxylase et par une stimulation de la 25- hydroxyvitamine D 24-hydroxylase (qui inactive la synthèse de calcitriol). La diminution de la synthèse rénale de calcitriol aboutit à une diminution de l’absorption digestive de phosphate, mais aussi à une diminution de l’absorption intestinale de calcium. Il y a alors une tendance hypocalcémique avec hyperparathyroïdie secondaire.
L’élévation de la sécrétion de la PTH (permettant une augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium et une stimulation de la 1-alpha-hydroxylase qui normalise la calcémie) devient de moins en moins efficace quand la fonction rénale se dégrade. Le set point du calcium pour la PTH (valeur de calcémie requise pour induire 50% de la PTH maximale) est augmenté dans l’hyperparathyroïdie secondaire de l’IRC. Il existe de plus une hyperplasie des glandes parathyroïdiennes. On explique ainsi l’augmentation de la PTH alors que la calcémie est élevée. On parle également d’hyperparathyroïdie tertiaire, observée notamment chez des patients souffrant d’une hyperparathyroïdie secondaire après transplantation rénale: les parathyroïdes hypertrophiées ne peuvent retrouver leur état d’origine et gardent une activité autonome et hyperfonctionnelle source d’une production excessive de PTH en dépit d’une calcémie normale ou élevée.
Table des matières
I. INTRODUCTION
II. L’EQUILIBRE PHOSPHOCALCIQUE
1. La parathormone
2. Le calcium
3. La vitamine D
4. Les apports alimentaires
III. L’HYPERPARATHYROIDIE PRIMAIRE (HPP)
1. Définition
2. Epidémiologie
3. Circonstances de découvertes
4. Symptômes
5. Complications en l’absence de traitement
a. La lithiase rénale
b. Les complications osseuses
6. Eléments du diagnostic biologique
7. Eléments du diagnostic topographique
a. L’échographie cervicale.
b. La scintigraphie au MIBI
c. Le scanner et l’IRM
d. Le cathétérisme veineux étagé
8. Contexte génétique
a. Les Néoplasies endocriniennes multiples
b. L’hyperparathyroïdie familiale isolée (FIHP)
c. L’HPP-JT
d. L’hypercalcémie hypocalciurique familiale
IV. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
1. Hyperparathyroïdie secondaire aux médicaments
2. Hypercalcémie familiale hypocalciurique
3. Hyperparathyroïdie dans l’insuffisance rénale chronique
4. Carence en vitamine D
V. LES DIFFICULTES DIAGNOSTIQUES
1. L’hyperparathyroïdie primaire normocalcémique
2. L’hyperparathyroïdie primaire sans augmentation de la PTH
VI. TEST AU CINACALCET
1. Objectifs de l’étude
2. Méthodes
a. Populations étudiées
Taille de l’échantillon
Lieu de réalisation de l’étude
b. Critères d’évaluation
c. Déroulement de l’essai
Visite de pré-inclusion
Produits utilisés
Organisation pratique
Charge calcique intraveineuse
Test au cinacalcet
d. Méthodes de dosages
Taux plasmatiques d’hormone parathyroïdienne
Paramètres biologiques standards
e. Critères de jugement
f. Analyse statistique
g. Sortie d’essai
h. Ethique et confidentialité
3. Résultats
a. Utilisation de 30 mg de cinacalcet
b. Utilisation de 6 0 mg de cinacalcet
c. Test de charge calcique intraveineuse
4. Analyse statistique
5. Discussion
6. Conclusion
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
Annexe 1 : Critères d’indication opératoire chez les patients asymptomatiques
Annexe 2 : Critères d’inclusion et d’exclusion des témoins
Annexe 3 : Critères d’inclusion et d’exclusion des patients atteints d’hyperparathyroïdie
primaire
Annexe 4A : Taux de PTH plasmatique mesuré chez les témoins selon les 3 tests
Annexe 4B : Calcémie totale chez les témoins selon les 3 tests
Annexe 5A : Taux plasmatique de PTH chez les patients présentant une HPP
Annexe 5B : Calcémie totale chez les patients présentant une HPP selon la prise de cinacalcet
