Inflammaging et immunosénescence

Instabilité génomique et altération de l’architecture du noyau

Au cours du vieillissement, la cellule accumule des dommages liés à l’ADN et la structure du noyau se détériore (Park and Larsson 2011, Moskalev et al. 2013). En effet, l’intégrité de l’ADN est perturbée par différents stimuli comme les infections virales, les ERO ou les rayons UV. Le vieillissement est associé à une altération de la machinerie de réparation cellulaire dont le rôle est de limiter les dommages liés à l’ADN nucléaire (Lord and Ashworth 2012, Gorbunova and Seluanov 2016). Dans un contexte d’infection par le VIH, l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN génomique de façon aléatoire favoriserait des instabilités génomiques (Craigie and Bushman 2012).
L’architecture du noyau repose sur le réseau de lamines qui sont des filaments intermédiaires jouant également un rôle dans la régulation de l’expression et de la stabilité du génome (Gonzalez-Suarez et al. 2009). La lamine A est codée par le gène LMNA. Elle est, entre autres, maturée par ZMPSTE24 (métalloprotéinase STE24) à partir de la prélamine A farnésylée. Des variants pathogènes du gène LMNA entrainent, outre des lipodystrophies partielles (Vigouroux et al. 2000), des syndromes de vieillissement accéléré dont la progéria. L’accumulation de la prélamine A farnésylée induit une déformation nucléaire et favorise la sénescence (Cau et al. 2014).
Dans le contexte du VIH, il a été montré que certains PI inhibent la ZMPSTE24 favorisant l’accumulation de prélamine A responsable d’une sénescence cellulaire. L’impact des PI peut être contrecarré par l’ajout d’un inhibiteur de la farnésylation conduisant à l’accumulation de prélamine A non farnésylée moins toxique pour la cellule (Caron et al. 2007, Coffinier et al. 2007, Guenantin et al. 2014, Afonso et al. 2016).
Figure 24 : Schéma de la formation de la lamine A mature à partir de prélamine A en physiologie (A) ou accumulation excessive de prélamine A lors de l’inhibition de l’activité Zmptse24 par les PI. Zmpste24 : zinc métalloprotéinase STE24, PI : inhibiteurs de la protéase du VIH.

Attrition des télomères, altérations épigénétiques

L’attrition des télomères, définie comme un raccourcissement de leur taille au cours du temps, a été démontrée en premier dans les fibroblastes humains. Elle est associée à une diminution de la capacité proliférative (Hayflick and Moorhead 1961). Les effets du vieillissement peuvent être prévenus par l’activation des télomérases (Jaskelioff et al. 2011), enzyme responsable du maintien de la taille des télomères.
Il a été montré une diminution de la taille des télomères dans les PBMC (peripheral blood mononuclear cells) des patients infectés par le VIH naïfs de traitement (Effros 2011, Pathai et al. 2014). Certaines protéines du VIH comme Gp120, Tat et Vpr altèrent l’activité de la télomérase dans les lymphocytes T CD4+ in vitro (Reynoso et al. 2012, Comandini et al. 2013, Wang et al. 2013). De plus, certains NRTI inhibent directement la télomérase dans des cellules immunitaires (Strahl and Blackburn 1996, Leeansyah et al. 2013).
Le vieillissement est associé à des altérations épigénétiques (méthylation de l’ADN, modifications des histones, remodelage de la chromatine) conduisant à une instabilité génomique (Lopez-Otin et al. 2013). Des études ont montré qu’il existait des profils spécifiques de méthylation de l’ADN caractéristiques du vieillissement définissant un âge épigénétique (Horvath 2013, Weidner et al. 2014, Boulias et al. 2016).
L’infection par le VIH conduit à une augmentation de « l’âge épigénétique » dans les tissus et les PBMC qui est associée à un risque accru de mortalité (Horvath and Levine 2015, Gross et al. 2016).
Les modifications des histones impliquent différentes enzymes : des histones déméthylases, des ADP ribosyltransférases ou des enzymes deacétlysases comme les sirtuines. Certains membres de la famille des sirtuines (SIRT) sont diminués au cours du vieillissement : SIRT1, SIRT3 et SIRT6. Ces dernières sont impliquées dans la longévité, la stabilité génomique et dans le métabolisme énergétique (Watroba and Szukiewicz 2016).
Au cours de l’infection par le VIH, la protéine Tat en bloquant SIRT1, conduit à une suractivation des lymphocytes T qui pourrait participer à la mise en place de la sénescence (Kwon et al. 2008, Thakur et al. 2012, Pinzone et al. 2013).
Les microARN (miR) sont des acteurs majeurs de l’épigénétique. Ce sont des petits ARN non codants qui régulent l’expression génique. La quantité de miR circulants diminue avec l’âge et est associée à plusieurs comorbidités comme la résistance à l’insuline ou des maladies cardiovasculaires (Pincus et al. 2011, Noren Hooten et al. 2013, Thomou et al. 2017).
De façon intéressante, les protéines du VIH Tat et Gp120 modulent la production de certains miR tel que miR-34a, miR impliqué dans le vieillissement, qui est augmenté par les protéines virales dans les cellules endothéliales (Hijmans et al. 2018). De plus, l’expression de DICER, l’endoribonuclease de type III qui contrôle la maturation des microARN, diminue avec l’âge et également au cours de l’infection par le VIH dans le TA (Coley et al. 2010, Mori et al. 2012, Reis et al. 2016, Torriani et al. 2016).

Stress oxydant et dysfonctions mitochondriales

Comme suggéré par Harman et al il y a 64 ans, le vieillissement peut être le résultat de l’accumulation des effets délétères induits par les radicaux libres (Harman 1956). Les ERO sont des radicaux libres, des ions oxygénés et des peroxydes comme l’anion superoxide O2.-, le peroxyde d’hydrogène H2O2 et le radical hydroxyle HO. L’anion superoxide O2.- est produit majoritairement au niveau des complexes I et III de la chaine respiratoire mitochondriale. Il est obtenu suite à une perte d’électron lors de la réduction de l’O2. Une autre source de l’anion superoxide est la NADPH-oxydase cytoplasmique (Pizzino et al. 2017). L’ O2.- est toxique, très instable, et est donc rapidement dismuté en peroxyde d’hydrogène H2O2 par les enzymes antioxydantes superoxide dismutases (SOD) : la MnSOD (manganèse SOD) pour la mitochondrie, les Cu et ZnSOD pour les formes cytosoliques et extracellulaires (Labunskyy and Gladyshev 2013). Le H2O2 diffuse facilement à travers les membranes. Il peut être dégradé en H2O par les catalases, ou les peroxydases (dont la glutathione peroxydase GPx) ou converti en radical OH- très réactif qui induit des dommages aux protéines, aux lipides, à l’ADN et à l’ARN (Labunskyy and Gladyshev 2013). L’augmentation des ERO jusqu’à un certain seuil est bénéfique notamment lors de la réponse adaptative à un stress environnemental (Mesquita et al. 2010). Au-delà d’un certain seuil, les ERO génèrent un stress oxydant contribuant au déclin des fonctions cellulaires (Hekimi et al. 2011). Avec l’âge, l’incapacité de la cellule à répondre aux dommages cellulaires va conduire à une diminution des défenses anti-oxydantes et à l’accumulation de facteurs pro-sénescents, comme des altérations de l’ADN, l’accumulation de protéines oxydées et l’altération de l’intégrité mitochondriale (Squier 2001, Jung et al. 2009, Pinto et al. 2017, Zhang et al. 2017).
La théorie mitochondriale du vieillissement suggère que les ERO mitochondriales seraient les plus impliquées dans le vieillissement (Gianni et al. 2004). Il peut en résulter un phénomène compensatoire d’augmentation de la masse des mitochondries (Nacarelli et al. 2016). Par ailleurs, les dysfonctions mitochondriales peuvent perturber le métabolisme cellulaire, induire l’apoptose et l’inflammation (Hock and Kralli 2009, Kim et al. 2016). Au cours du vieillissement, l’ADNmt situé à proximité d’une source de production d’ERO est l’un des premiers touchés. Les mutations et délétions de l’ADNmt conduisent à la formation de protéines dysfonctionnelles (Linnane et al. 1989, Singh et al. 2015). En particulier, certains composants de la chaîne respiratoire sont altérés, diminuant le potentiel membranaire et amplifiant la production d’ERO, créant ainsi un cercle vicieux (Dai et al. 2014). La dysfonction mitochondriale au cours du vieillissement pourrait également résulter de dommages liés à l’ADNmt suite à des erreurs de réplication de l’ADN polymérase γ (Vermulst et al. 2008, Hiona et al. 2010, Park and Larsson 2011, Mikhed et al. 2015).
La plupart des NRTI, en tant que terminateurs de chaîne, inhibent l’ADN polymérase γ et donc la réplication de l’ADNmt (Caron et al. 2008, Ameur et al. 2011, Payne et al. 2011). Il en résulte une diminution de l’ADNmt, des dysfonctions mitochondriales et un stress oxydant qui pourraient favoriser l’apparition d’un vieillissement accentué (Lagathu et al. 2007, Nacarelli et al. 2016). Certains PI peuvent également induire un stress oxydant et des dysfonctions mitochondriales dans les CMLV (Afonso et al. 2016, Chen and Dugas 2019).
Il a été montré que l’infection VIH diminue la quantité d’ADNmt et augmente la production d’ERO par la mitochondrie (Gil et al. 2003, Ladha et al. 2005, Maagaard et al. 2006). En accord, des dysfonctions mitochondriales ont été observées dans différents tissus chez la souris Tg26 (Bryant et al. 2018, Cheung et al. 2019). Plusieurs études révèlent que les protéines du VIH sécrétées par les cellules infectées peuvent induire une dysfonction mitochondriale, associée ou non à un stress oxydant, dans les cellules non infectées. En effet, la protéine Tat induit des dysfonctions mitochondriales et un stress oxydant dans différents modèles cellulaires (Perry et al. 2005, Price et al. 2005, Buccigrossi et al. 2011, Lecoeur et al. 2012, Zhang et al. 2012, Dalvi et al. 2016, Tahrir et al. 2018, Thangaraj et al. 2018) notamment via l’inhibition de la SOD (Flores et al. 1993). Gp120, Nef et Vpr altèrent le potentiel membranaire des mitochondries conduisant à un stress oxydant (Acheampong et al. 2005, Herbein et al. 2010, Lenassi et al. 2010, Masanetz and Lehmann 2011, Beaupere et al. 2015, Cho et al. 2017, Rozzi et al. 2017, Sami Saribas et al. 2017). Ainsi ces études suggèrent que le VIH et ses protéines virales, en agissant sur la mitochondrie et le stress oxydant, pourraient participer à la mise en place d’un vieillissement accentué.