INFECTION PAR LE VIRUS DE L’HEPATITE VIRALE B

Historique 

L’histoire des hépatites remonte à plus de 5 siècles avant J.C. Hippocrate, cinq siècles avant J.C. l’avait décrite en attribuant la responsabilité de ses manifestations cutanées et muqueuses au foie. Un siècle et demi après J.C, Galien distinguait les jaunisses liées à des obstructions biliaires et les jaunisses purement hépatiques. Le terme hépatite fut employé pour la première fois par Coelius Aurelianus, auteur médical romain du 5ème siècle après J.C. Les premiers cas ont été rapportés en 1947 par Marc Callum et al pour distinguer l’hépatite épidémique à transmission essentiellement orale et l’hépatite parentérale. [4] En 1963, l’antigène Australia aujourd’hui appelé antigène de surface de l’hépatite B fut découvert par Blumberg dans le sérum d’un aborigène australien hémophile transfusé. La particule virale B dite particule de Dane a été identifiée par Dane et al en 1970. En 1972, Magnus et Mark ont décrit le système HBe lié à l’infectivité. Le vaccin est mis au point en 1974.

Caractéristiques fondamentales 

Classification
Le virus de l’hépatite B appartient à la famille des Hepadnaviridae et au genre Hepadnavirus. C’est un virus à ADN contrairement au virus de l’hépatite C qui est un Flaviviridae, virus à ARN. Il se rapproche des rétrovirus par son intégration dans le génome cellulaire et son mode de réplication qui utilise une transcriptase reverse. Le VHB est un virus enveloppé et résistant.

Caractères physico-chimiques
L’étude structurale du VHB a montré trois sortes de particules qui sont :

• Le virus entier ou particule de Dane de 42-43nm de diamètre, sa concentration peut atteindre 10⁹ unités/ml de sang. Il est constitué d’une enveloppe de 7nm de profondeur facilement dissociée par certains détergents, d’une capside cubique icosaédrique de 28nm de diamètre. Cette capside contient l’ADN circulaire partiellement bicatenaire. [7.8]
• Une particule de 22nm de diamètre représentant l’enveloppe virale lipoprotéique déversée en excès dans le sang sans capside ni génome. Ces particules peuvent atteindre 10⁹ unités/ml de sang. [8]
• Des formes tubulaires de 20-22 nm de diamètre correspondent aussi à un excès d’enveloppes virales [5.8] Le VHB est résistant au refroidissement jusqu’à -20°C pendant plusieurs années, au chauffage jusqu’à 56°C durant 24h ; cependant, chauffé de 85 à 100°C, il perd ses propriétés antigéniques (ce qui ne correspond pas à la perte de la virulence) pendant plusieurs minutes. Le virus perd son activité sous l’action du phénol à 3-5% et de la chloramine 3%. Il résiste dans le milieu extérieur 7 jours environs et n’est pas inactivé par l’alcool ni l’éther. La particule de Dane est la seule infectieuse [6].

Organisation génomique
Le VHB possède l’un des plus petits génomes viraux. C’est le plus petit virus humain à ADN. [7] C’est un virus à ADN circulaire partiellement bicaténaire ; cet ADN est constitué de 3200 nucléotides. Le brin long (brin L) ou encore brin négatif a une longueur fixe 3,2 kbases et forme un cercle partiellement discontinu (courte interruption). [10.11] Le brin court ou brin positif (brin S) a une longueur variable se situant entre 50- 100% du brin L. La structure circulaire du génome est assurée essentiellement par 220 nucléotides de l’extrémité 5’ de chaque brin appelée région cohésive. L’extrémité 5’du brin S comporte un oligo-ribonucléotide lié de façon covalente, 11 nucléotides de ce dernier sont complémentaires du brin L. Cette séquence de 11 nucléotides est directement répétée (DR) à l’autre extrémité de la région cohésive. Les deux copies DR1 et DR2 seraient impliquées dans l’initialisation de la réplication virale ainsi que dans le mécanisme d’intégration dans les hépatocytes. [5] L’ADN du VHB est constitué de quatre phases de lecture ouverte conservées et situées sur le brin L. Ces phases sont partiellement chevauchantes et correspondent à 4 gènes S, C, X, P codant chacun pour une protéine.

La region S
Divisée en région S, préS1 et préS2 ; cette région code pour l’enveloppe virale. Les gènes S, préS2 ont une longueur fixe. Celle du gène préS1 varie en fonction du sous-type. Les gènes S, code pour la petite protéine de 24 kDa qui est constituée de 226 aa. La région correspondant aux acides aminés 124 à 147 est essentielle pour la synthèse d’anticorps anti-HBs. Cette protéine est dite majeure (représente 80% des protéines de surface). [5.8] La région préS2 et S codent pour la protéine moyenne de 34kDa. Cette protéine comprend en fait la protéine majeure et une terminale de 55 aa codée par la région préS2. Les régions préS1, préS2 et S codent pour la grande protéine 39kDa.

La séquence protéique préS1, est essentielle pour la reconnaissance et la pénétration virale. Les trois protéines d’enveloppe existent sous forme glycosylée et non glycosylée.

La région C
L’extrémité 3’du gène C code pour une protéine de 22KDa (p22 c) qui est la protéine de core. Dans la portion terminale 5, il existe deux séquences AUG. La séquence nucléotidique allant du premier au second triplet AUG est appelée pré C. L’antigène HBe est codé à partir du premier triplet AUG. C’est une protéine non structurale de 17 KDa. Les premiers nucléotides de la région pré C codent pour un peptide signal facilitant l’excrétion de l’antigène HBe dans le sérum  .

La région P
Cette région code pour une protéine de 82 KDa correspondant à l’ADN polymérase virale. Les produits du gène P ont une activité ADN polymérase. Cette activité sert à la synthèse d’un nouvel ADN à partir de l’ADN pré génomique. Les produits du gène P sont impliqués non seulement dans le mécanisme de la transcription inverse, mais aussi dans le phénomène d’encapsidation de l’ARN pré génomique servant à la transcription.

La région X
Cette région code pour un polypeptide de 145 à 154 aa dépendant du sous-type.

Caractères antigéniques 

Les quatre gènes S, C, P, X du VHB codent tous pour des protéines dont les plus immunogènes sont l’antigène HBs et l’antigène HBc.

L’antigène HBs
Il possède un déterminant spécifique de groupe « a » constant trouvé dans tous les virus, et divers déterminants de sous-types dont les importants sont : adw, ayw, ayr. Des mutations ponctuelles au niveau de la protéine S peuvent entraîner le passage d’un sous-type à un autre, voir la perte de la réactivité avec l’anticorps anti-HBs.

L’antigène HBc (c=core)
C’est l’antigène de capside, il est constitué par la polymérisation d’une sous unité peptidique de 22KDa [10]. Cet antigène est très immunogène et les anticorps produits sont des marqueurs précoces et durables de l’infection [14.18] L’AgHBc n’est retrouvé que dans le foie à l’intérieur des noyaux des hépatocytes infectés et dans leur cytoplasme à une concentration moindre. Sa forme soluble, l’AgHBe est retrouvé dans le sérum. L’AgHBe est un marqueur de la multiplication virale, il peut induire les anticorps anti-HBe.

La protéine X
Elle est un antigène non structural et présent seulement dans les hépatocytes infectés. Cette protéine possède des propriétés transactivatrices sur le génome viral ainsi que sur les gènes cellulaires. L’ADN polymérase, associée à l’ADN virale est aussi antigénique.