Inconvénient des traitements actuels

Historique des traitements

Interféron pegylé et ribavirine

En 1986, Hoofnagle et al. ont rapporté l’utilisation de la protéine humaine recombinante interféron-alpha (IFN-α) dans le cas de traitement de l’hépatite non-A et non-B.5 Par la suite, des études ont apporté des preuves d’améliorations biochimiques, histologiques ainsi que la disparition du virus chez certains patients suivant ce traitement. L’interféron a finalement été accepté comme traitement standard de l’hépatite C chronique en 1991.
Antérieurement à ces découvertes, Sidwell et Witkowski ont réalisé la synthèse d’un nucléoside non naturel à base triazole (Figure 3), la ribavirine (RBV).6 L’activité antivirale à spectre large de la ribavirine a été démontrée en 1972,7 et son utilisation comme traitement a été acceptée dans le cas de différentes pathologies telles que le virus respiratoire syncytial chez les enfants en détresse respiratoire dans le milieu des années 1980. Son utilisation seule a un effet minimal sur la virémie du VHC mais la RBV a montré une activité contre l’hépatite B dans les années 90,8 puis en 2010 contre l’hépatite E.9
Néanmoins, les premières réponses virales soutenues (RVS ; définie comme la proportion de patients présentant un niveau indétectable de l’ARN du virus de l’hépatite C) au traitement du VHC par l’IFN-α de l’ordre de 10-15% ont été sensiblement améliorées lors de son utilisation en bithérapie avec la RBV, permettant d’atteindre un taux d’éradication du virus de 40%.10 Par la suite, l’utilisation de l’IFN-α pegylé (PegIFNα, Figure 4), permettant d’augmenter sa demi-vie, a permis d’atteindre en bithérapie avec la RBV une RVS entre 50 et 80% selon les génotypes.11,12
Figure 3: Structure de la ribavirine
Figure 4: Structure de l’interféron-alpha pegylé

Modes d’action de la ribavirine

Bien que la ribavirine ait une activité antivirale contre beaucoup de pathologies et qu’elle joue clairement un rôle dans l’élimination du VHC, son mécanisme d’action reste controversé. En effet, il existe différents mécanismes d’action proposés dans le cas de l’action de la RBV contre le VHC dont voici les quatre principaux :
– L’inhibition de l’ARN-polymérase par l’intermédiaire du métabolite triphosphorylé, la ribavirine triphosphate (RTP). Ce dernier s’incorporerait dans l’ARN viral et entraînerait ainsi des terminaisons.13,14,15
– L’inhibition de l’inosine-5’-monophosphate déshydrogénase (IMPDH), responsable de la synthèse de novo de guanosine triphosphate (GTP), par l’intermédiaire du métabolite monophoshorylé, la ribavirine monophosphate (RMP). La RMP inhiberait l’enzyme en se liant au site de reconnaissance du substrat, entraînant une diminution du réservoir de GTP de l’hôte et bloquerait ainsi la réplication de l’ARN viral.16
– La RBV agirait comme un agent mutagène de l’ARN viral. Cette hypothèse a été soulevée en 2001 par Crotty et al.17 avançant que les virus à ARN tels que le VHC ont des taux d’erreurs de réplication très élevés et l’incorporation de RTP permettrait d’augmenter encore ce taux jusqu’à mener au point d’erreurs-catastrophes, c’est-à-dire l’extinction du virus suite à des mutations excessives de son ARN.
– La RBV transformerait la réponse immunitaire en une réponse immunitaire plus bénéfique induite par les cellules T de type 1. En effet, il a été montré que la RBV favorise la production des cytokines de type 1 et diminue l’expression des cytokines de type 2 dans les cellules T humaines.18
Bien qu’il y ait des arguments permettant de supporter chacun de ces mécanismes, aucun n’a été clairement identifié comme étant le mécanisme principal impliqué dans la réponse anti-VHC induite par la RBV. De plus, les multiples mécanismes plausibles pourraient également permettre d’expliquer l’activité antivirale à spectre large du nucléoside.

Les agents antiviraux directs (AADs) et la multithérapie

A partir des années 2000, de nouveaux types de composés, appelés agents antiviraux directs (AADs), ont été développés pour le traitement du VHC. Ces composés ont montré une réponse virale soutenue (RVS) plus importante que la simple association interféron-pegylé et ribavirine (Figure 5), et ce durant un traitement plus court (8 à 12 semaines contre 24 à 48 semaines).19 Figure 5: Evolution de la réponse virologique selon les traitements et années de mise sur le marché (bleu)19,20
IFN: interféron ; R: ribavirine ; P : interféron pegylé ; IPs: inhibiteurs de protéases ; AADs: agents antiviraux directs
Les AADs sont des composés permettant l’élimination du VHC par l’inhibition des enzymes nécessaires à la réplication du virus. On retrouve ainsi les inhibiteurs de protéases (IPs) bloquant les enzymes NS3 et NS4A, les inhibiteurs de polymérases agissant sur l’enzyme NS5B, et les inhibiteurs de l’enzyme NS5A.19
Les AADs de première génération étaient des inhibiteurs de protéases (IPs), capables de bloquer les protéases virales NS3 et NS4A (Figure 6). Ces enzymes sont responsables du séquençage de la polyprotéine virale, libérant les différentes protéines non-structurales (NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) pour leur maturation. La découverte de deux AADs, le Boceprevir (bloquant l’hydroxysérine de la protéase NS3/4A)21 et le Telaprevir, ainsi que leur mise sur le marché en trithérapie avec PegIFNα/RBV en 2011, a permis d’atteindre une RVS d’environ 60-75% en 24 semaines sur les patients atteints du VHC de génotype 1. Malgré leur relative efficacité, ces composés entraînaient des effets indésirables notamment des réactions cutanées telles que le syndrome de Stevens-Johnson dans le cas du Telaprevir. Suite à l’apparition des AADs de nouvelle génération, leur production a été arrêtée en 2014 pour le Telaprevir et en 2015 pour le Boceprevir. En 2013, la FDA a approuvé l’utilisation d’un IP de deuxième génération, le Simeprevir. Lors des phases cliniques, son association avec le Sofosbuvir (inhibiteur de polymérase) a permis d’atteindre une RVS de 85-95 % pour les patients atteints du VHC de génotypes 1 et 4 en 12 semaines alors que son utilisation avec PegIFNα/RBV a montré une réponse de 70-80 % chez les patients atteints du génotype 1. De plus, un traitement par simeprevir/PegIFNα/RBV pendant 12 semaines, suivi de 36 semaines par PegIFNα/RBV a également été autorisé pour les patients co-infectés au VIH et VHC.
Les AADs inhibiteurs de polymérase NS5B existent sous deux formes (Figure 7) : les inhibiteurs nucléosidiques capables de se fixer dans le site catalytique de l’enzyme et d’entrer en compétition avec les nucléosides triphosphates afin d’entraîner une terminaison c’est-à-dire l’arrêt de la synthèse de l’ARN viral. Le Sofosbuvir est l’inhibiteur nucléosidique de polymérase le plus répandu. Cette prodrogue phosphoramidate de la β-D-2’-désoxy-2’-α-fluoro-2’-β-C-méthyluridine est le premier analogue de nucléoside inhibiteur de NS5B à avoir été accepté par la FDA en 2013. Ce composé présente une activité pan-génotypique et son association avec PegIFNα/RBV permet d’atteindre des RVS de l’ordre de 90-95 % sur 12 semaines.22 De plus, son utilisation avec la RBV dans le cas de patients présentant des infections récurrentes au VHC après des transplantations hépatiques a montré une efficacité correcte, de l’ordre de 60 % pour 12 semaines. La deuxième forme d’inhibiteurs de polymérase NS5B correspond à des composés non-nucléosidiques capables d’interagir avec le site allostérique de l’enzyme et d’inhiber la synthèse d’ARN viral.23 Un exemple de ce type d’inhibiteur est le Dasabuvir dont l’utilisation avec l’Ombitasvir (Figure 8, inhibiteur de NS5A) et le Paritaprevir (Figure 6, inhibiteur de protéase) a été accepté par la FDA en 2014. Cette première trithérapie a permis d’améliorer de manière significative le traitement des patients atteints du VHC de génotype 1 avec des RVS de l’ordre de 95 %.
Enfin, les inhibiteurs d’enzyme NS5A (Figure 8) ont un effet qui reste controversé. Leur utilisation pourrait inhiber la formation d’un complexe de réplication dans le réticulum endoplasmique24 mais également bloquer la synthèse d’ARN viral et perturber l’assemblage des virions en inhibant l’arrivée du génome viral sur les sites d’assemblages25. Le Ledipasvir est un exemple d’inhibteur de NS5A dont l’association avec le Sofosbuvir a été acceptée par la FDA en 2014 sous le nom Harvoni®. L’efficacité de l’association Ledipasvir/Sofosbuvir avec ou sans RBV a été démontrée dans de nombreuses études cliniques permettant d’atteindre d’excellentes RVS de 90-100 % en 12 semaines pour les génotypes 1, 4, 5 et 6. Par ailleurs, l’utilisation en trithérapie de Ledipasvir/Sofosbuvir/RBV a montré des réponses importantes (supérieures à 85 %) chez des patients atteints de cirrhose décompensée avant et après transplantation hépatique. Par la suite, le Daclatasvir a été identifié comme inhibiteur de l’enzyme NS5A mais a également montré un possible effet synergique dans le traitement du VHC.26 Son association avec Sofosbuvir a été acceptée par la FDA en 2015, permettant d’atteindre des RVS supérieures à 90 % en 12 semaines quel que soit le génotype, l’avancée de la cirrhose, la possibilité de transplantation hépatique ou la co-infection VIH/VHC.27