Impact de la réglementation sur le développement et l’accès aux médicaments de thérapie innovante

LE CONTEXTE REGLEMENTAIRE DES MTI

La directive européenne 2003/63/CE A côté des produits transfusionnels et des « préparations cellulaires », de nouveaux « produits » apparaissent dans les années 1990 : les produits de thérapie génique et les produits de thérapie cellulaire. Ceux-ci sont alors réglementés au niveau national dans uniquement certains pays et avec différents statuts réglementaires selon les pays (pratique médicale, DM, médicament, …) (Tableau 1). Tableau 1 : Les différentes réglementations des produits d’ingénierie tissulaire humains (hTEPs) en Europe, en 2004 Source : Traduit et adapté de Human tissue-engineered products : Potential socio-economic impacts of a new European regulatory framework for authorization, supervision and vigilance, European commission, Joint Research Centre, 2005 Autriche Belgique Bulgarie Chypre Finlande France Allemagne Irlande Lettonie Pays-Bas Pologne Slovaquie Espagne Suède Royaume Uni Malte Italie Aucun x x x x x x x x x x x x x x x Médicament x x x x x x x x DM Médicament ou DM (au cas par cas) x x x x x x Directive spécifique nationale x x x x Autre x x x Par produit x x Par fabrication x x x x x Par accréditation de l’établissement fabricant x x x x Par produit et par fabrication x x x x x A partir d’un pays de l’UE x x x x x x x x A partir d’un pays hors UE x x x x x x x x x : réglementation applicable pour des produits d’ingénierie tissulaire humains autologues x : réglementation applicable pour des produits d’ingénierie tissulaire humains allogéniques Pays Cadre réglementaire Autorisation Import 33 Ces « produits » n’ont pas été pris en considération par la réglementation européenne jusqu’en 2003 et la directive européenne 2003/63/CE (2) modifiant la directive européenne 2001/83/CE (3). Par cette nouvelle directive, la Commission Européenne propose une définition pour les produits de thérapie génique et de thérapie cellulaire, les classe parmi les médicaments et créé une nouvelle classe de médicaments : les MTI. Selon cette directive 2003/63/CE, on entend par médicament de thérapie génique tout produit obtenu par un ensemble de procédés de fabrication visant au transfert, in vivo ou ex vivo, d’un gène prophylactique, diagnostique ou thérapeutique (à savoir un morceau d’acide nucléique), vers des cellules humaines ou animales et son expression consécutive in vivo. Le transfert de gène implique un système d’expression contenu dans un système d’administration appelé vecteur, qui peut être d’origine virale ou non virale. Ce vecteur peut aussi être inclus dans une cellule humaine ou animale. On entend par médicament de thérapie cellulaire somatique les cellules vivantes somatiques autologues (émanant du patient lui-même), allogéniques (provenant d’un autre être humain) ou xénogéniques (provenant d’animaux) utilisées chez l’homme, dont les caractéristiques biologiques ont été sensiblement modifiées sous l’effet de leur manipulation pour obtenir un effet thérapeutique, diagnostique ou préventif s’exerçant par des moyens métaboliques, pharmacologiques et immunologiques. Cette manipulation inclut l’expansion ou l’activation de populations cellulaires autologues ex vivo (par exemple l’immunothérapie adoptive), l’utilisation de cellules allogéniques et xénogéniques associées à des DM utilisés ex vivo ou in vivo (micro-capsules, matrices complexes, biodégradables ou non). Dans cette directive 2003/63/CE, il n’existe aucune mention se rapportant à l’ingénierie cellulaire ou tissulaire. 34 Le règlement européen 1394/2007/CE Le développement de l’ingénierie cellulaire et tissulaire et l’apparition de nouveaux produits « frontière » entre les médicaments, les produits et tissus du corps humain et les DM ont eu pour conséquence la rédaction du règlement européen 1394/2007/CE (4). Ce nouveau règlement propose une visibilité réglementaire aux MTI tout en assurant suffisamment de flexibilité pour s’adapter aux progrès scientifiques. Elle a pour objectifs d’harmoniser et faciliter l’accès au marché de ces nouveaux produits et de de stimuler la compétitivité de l’industrie des biotechnologies tout en garantissant un haut niveau de protection de la santé. Il complète et adapte les textes communautaires : • Des produits du corps humain (directive « tissus – cellules » 2004/23/CE (5)) • Dans le domaine du médicament : o Directives 2001/83/CE et 2003/63/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain o Règlement 726/2004/CE (13) ayant pour objet l’établissement de procédures communautaires pour l’autorisation, la surveillance et la pharmacovigilance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et l’institution d’une Agence Européenne des Médicaments (EMA). Il confirme le statut de médicament des MTI et définit le format de dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) : le Common Technical Document (CTD) qui devra documenter la qualité, la sécurité et l’efficacité. Cette demande d’AMM devra obligatoirement être faite selon une procédure centralisée et évaluée par l’EMA. 35 Ce règlement a été transposé en France par la loi 2011-302 du 22 Mars 2011, article 8 (14). Classification des MTI Au sein des MTI, le règlement 1394/2007/CE définit quatre classes de médicaments (Tableau 2) : • Les médicaments de thérapie génique2 (MTG) • Les médicaments de thérapie cellulaire somatique (MTC) • Les médicaments issus de l’ingénierie cellulaire et tissulaire (MIT) • Les médicaments combinés de thérapie innovante (MC) qui associent un MTI à un DM 2 Il existe deux grands types de thérapie génique : la thérapie génique in vivo correspondant à une injection directe de la substance active et la thérapie génique ex vivo correspondant à une greffe de cellules génétiquement modifiées. 36 Tableau 2: Les 4 classes de MTI Type de MTI Description Exemples Médicament de thérapie génique • Médicament biologique qui contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique. • Son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il produit ou au produit de l’expression génétique de cette séquence. • Les vaccins sont exclus des MTG et des MTI. GLYBERA® IMLYGIC® STRIMVELIS® KYMRIAH® YESCARTA® Médicament de thérapie cellulaire somatique • Médicament biologique qui contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l’objet d’une manipulation substantielle3 de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l’usage clinique prévu ; ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur. • Il est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l’action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective. PROVENGE® ZALMOXIS® Médicament issu de l’ingénierie cellulaire et tissulaire • Produit qui contient des cellules ou tissus issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire, ou en est constitué, c’est-à-dire des cellules ou tissus qui répondent à au moins l’une des conditions suivantes : o Les cellules ou tissus ont été soumis à une manipulation substantielle, de façon à obtenir des caractéristiques biologiques, des fonctions physiologiques ou des propriétés structurelles utiles à la régénération, à la réparation ou au remplacement recherchés ; o Les cellules ou les tissus ne sont pas destinés à la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur. • Il est présenté comme possédant des propriétés lui permettant de régénérer, réparer ou remplacer un tissu humain, ou est utilisé chez l’Homme ou administré à celui-ci dans ce but. • Il peut contenir des cellules ou des tissus d’origine humaine ou animale, ou les deux. Les cellules ou tissus peuvent être viables ou non viables. Il peut également contenir des substances supplémentaires, telles que des produits cellulaires, des biomolécules, des biomatériaux, des substances chimiques, des supports ou des matrices.

CHONDROCELECT® MACI® HOLOCLAR® SPHEROX® ALOFISEL®

Médicament combiné de thérapie innovante • Médicament qui doit incorporer comme partie intégrante un ou plusieurs dispositifs médicaux […] ou un ou plusieurs dispositifs médicaux implantables actifs […], et sa partie cellulaire ou tissulaire doit contenir des cellules ou des tissus viables, ou sa partie cellulaire ou tissulaire contenant des cellules ou des tissus non viables doit être susceptible d’avoir sur le corps humain une action qui peut être considérée comme essentielle par rapport à celle des dispositifs précités. • L’action pharmacologique, immunologique ou métabolique de ces cellules ou tissus doit être considéré comme le mode d’action principal du produit combiné. Source : Adapté du règlement européen 1394/2007/CE Sont considérées comme manipulations non substantielles les opérations suivantes : découpage, centrifugation, séparation, filtration, cryoconservation, broyage, stérilisation, concentration, lyophilisation, vitrification, façonnage, irradiation, purification, congélation, trempage dans une solution antimicrobienne ou antiseptique. 

Le « Committee for Advanced Therapy medicinal products » : le CAT

Le règlement 1394/2007/CE définit un nouveau comité au sein de l’EMA : le « Committee for Advanced Therapy medicinal products » (CAT). Il a pour rôle de coordonner les ressources spécifiques existantes mises à disposition par les états membres en vue de l’évaluation, de la surveillance et de la pharmacovigilance des médicaments. Il va ainsi regrouper une expertise européenne multidisciplinaire : clinique, chirurgicale, biologique, pharmaceutique, DM, gestion des risques, éthique, … Le CAT est composé de 33 membres et leurs suppléants (15) : • 5 membres cooptés du Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) issus de 5 états membres et nommés par le CHMP lui-même •  experts provenant des autorités compétentes nationales, lorsque ceux-ci ne sont pas déjà représentés par les membres nommés par le CHMP • 1 membre représentant la Norvège et 1 membre représentant l’Islande • 2 membres nommés par la Commission Européenne représentant les associations de patients • 2 membres nommés par la Commission Européenne représentant les professionnels de santé. La France y est représentée par madame Violaine Closson Carella, affiliée à l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), au sein de laquelle elle occupe la place de chef de l’équipe des produits de thérapie innovante et produits du corps humain depuis le 12 mars 2015