Impact de la différence d’âge entre donneur et receveur sur la fonctionnalité du greffon en transplantation pulmonaire

La transplantation pulmonaire (TP) est une thérapeutique reconnue chez des patients sélectionnés qui présentent une insuffisance respiratoire au stade terminal quand leur risque de décès imputable à leur maladie respiratoire est élevé (>50% à 1 an), si leur probabilité de survie à 90 jours après la greffe est supérieure à 80% et que leur espérance de vie à 5 ans en post- greffe compte tenu de leur état général est grande (1). Quatre pathologies dominent les indications de TP : la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et particulièrement l’emphysème, la pathologie interstitielle dont la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), la mucoviscidose et l’hypertension artérielle pulmonaire primitive ou secondaire (2).

La survie du receveur en post transplantation pulmonaire dépend de plusieurs facteurs identifiés dont la maladie pulmonaire initiale, le type de procédure (greffe mono-pulmonaire ou bi- pulmonaire), du volume d’activité du centre de TP et des caractéristiques du donneur et du receveur. Ainsi, des critères de donneur « idéal » ont été proposés, définis par un âge inférieur à 55 ans, une compatibilité du groupe sanguin ABO, une radiographie thoracique sans anomalie, un rapport PaO2/FiO2 supérieur à 300 avec une FiO2 à 1 et une PEP (pression expiratoire positive) à 5 cmH2O réglée sur le respirateur, un tabagisme inférieur à 20 paquets-années, l’absence de traumatisme thoracique grave, l’absence d’infection bronchique avérée avec des sécrétions bronchiques purulentes, et l’absence de chirurgie cardio-pulmonaire antérieure

Ainsi, l’âge des donneurs a régulièrement augmenté au cours des deux dernières décennies. En effet, sur la période de janvier 2005 à juin 2012 comparée à celle de de 1995-2004, la proportion de donneurs supérieure à 50 ans et supérieure à 65 ans a augmenté, alors que la proportion de donneurs plus jeunes, entre 18 et 39 ans, a diminué (6). Ainsi en Europe, sur le premier semestre 2017, 12,6% des donneurs avaient 65 ans et plus et 36,5% entre 50-64 ans alors que l’on comptait moins de 5% de plus de 66 ans en 2008 et moins de 20% de 50-65 ans à la même époque (7,8). Parallèlement, l’âge des receveurs a également augmenté. Ainsi, sur la période de 2006 à 2012, 10% des bénéficiaires avaient un âge supérieur à 65 ans et 3% un âge supérieur à 70 ans (6) alors qu’en 2017, 24% des receveurs avaient 65 ans et plus (9). Néanmoins, si le vieillissement est global, la distribution des greffons n’est pas homogène.

Population analysée

Seuls les receveurs ayant eu un « statut CLAD » ou « stable » après la TP validé par un comité d’adjudication ont été inclus. Le comité d’adjudication était formé de spécialistes nationaux en transplantation pulmonaire qui participaient au projet COLT. Le « statut CLAD » ou « patient stable » était établi de façon systématique par le comité à 3 ans post-greffe ou avant si le diagnostic de CLAD était suspecté. Pour chaque receveur inclus, les caractéristiques démographiques, le diagnostic de la maladie pulmonaire initiale, la sévérité de l’atteinte respiratoire pré-greffe et les comorbidités ont été recueillis. Les données donneurs collectées concernaient les caractéristiques démographiques, le statut tabagique et la cause du décès. Le type de procédure de TP et les complications immédiates et tardives ont été également recueillis. Les données ont été collectées avant la greffe, le jour de la transplantation puis au cours du suivi à 1 mois, 6 mois, puis tous les 6 mois jusqu’à 3 ans.

Critères de jugement

Le critère de jugement principal était la survenue d’une CLAD en fonction de la DA. Le délai de survenue du CLAD a été calculé à partir de la date de la TP jusqu’à la date du diagnostic de CLAD, limité à 3 ans. Les objectifs secondaires étaient de préciser si la DA impactait la survenue de complications post opératoires (dysfonction primaire du greffon, durée de ventilation mécanique post-opératoire, recours à une trachéotomie de sevrage ventilatoire, recours à une épuration extra-rénale en post- greffe immédiat) et les complications tardives à 1 an (infections bactériennes et fongiques, rejet La dysfonction primaire du greffon (DPG) correspond à un œdème pulmonaire qui se définit par une hypoxémie (rapport PaO2/FiO2 < 300) et l’apparition d’opacités radiologiques dans les 72h qui suivent la transplantation après avoir éliminé toute autre cause de dysfonction aiguë du greffon (cardiaque, infectieuse, sténose d’une anastomose vasculaire, rejet suraigu) (11,12). Le rapport PaO2/FiO2 permet de déterminer sa sévérité. Dans notre étude, nous avons relevé uniquement les DPG de grade 3 (rapport PaO2/FiO2 < 100) qui ont nécessité une assistance respiratoire extracorporelle (ECMO). Le diagnostic de rejet aigu cellulaire était porté selon les critères standardisés internationaux histologiques (biopsies pulmonaires) suivant les recommandations de l’International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), retenant le diagnostic de rejet aigu cellulaire bronchiolaire ou vasculaire (13). Le diagnostic de rejet humoral était basé lui aussi sur les recommandations internationales d’après la combinaison de 3 arguments : une dégradation fonctionnelle respiratoire (sans cause évidente autre, infectieuse ou vasculaire), l’existence (apparition, persistance ou augmentation du titre) des anticorps dirigés contre le greffon (DSA, Donor Specific Anibody) et la présence de lésions histopathologiques, dont le dépôt endothélial de la fraction 4d du complément (C4d), marqueur de l’activation du complément dans les capillaires alvéolaires (14). Les critères de CLAD étaient ceux habituellement reconnus par l’ISHLT, en y reconnaissant les 2 entités différentes : le syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS, bronchiolitis obliterans syndrome) et le syndrome restrictif de l’allogreffe (RAS, restrictif allograft syndrome). Le BOS répondait à un déclin persistant (2 mesures à au moins 3 semaines d’intervalle) d’au moins 20% du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) par rapport à sa meilleure valeur obtenue en post greffe (best VEMS) associé à un trouble ventilatoire obstructif (rapport VEMS/CVF inférieur à 0.7), sans déclin de la capacité pulmonaire totale et sans cause évidente autre retrouvée (rejet aigu, infection…)

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