Histoire de la découverte des médicaments

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Choix d’une cible thérapeutique

Le choix d’une cible thérapeutique revient à sélectionner, à l’aide de données issues de la littérature, une biomolécule (en général une protéine ou un complexe protéique) impliquée dans un certain processus pathologique. Certaines familles de protéines sont plus représentées dans le génome humain, ou plus souvent impliquées dans des processus pathologiques, mais en contrepartie elles peuvent alors posséder un grand nombre de protéines homologues responsables d’effets indésirables. Certaines sont tout simplement plus aisées à cibler que d’autres, en particulier, il est plus facile pour de petites molécules de perturber la liaison d’un ligand endogène que d’avoir des interactions protéine-protéine[5]. Ces paramètres régulent ce que l’on appelle la « druggabilité » de la cible[6–8].

Identification des touches (hits)

La seconde étape consiste à identifier des touches (hits), c’est à dire des molécules ayant la capacité d’interagir avec la cible choisie et susceptibles de moduler ses effets sur le processus biologique en question. Ces molécules sont sélectionnées à partir de librairies de ligands naturels, ou de chimiothèques, ciblées ou non, le plus souvent à l’aide des techniques de criblage à haut débit (HTS pour High Throughput Screening). Cependant, les tests expérimentaux, qui nécessitent le plus souvent une connaissance approfondie des systèmes étudiés, ne sont pas toujours aisés à mettre en œuvre, surtout à grande échelle, en automatisant les procédures, sont très couteux[9].Ces difficultés ont un impact particulièrement important lorsque l’on se situe dans la phase d’identification des touches(hits) qui nécessite le criblage de milliers de molécules au minimum.
Les stratégies de criblage virtuel sont donc depuis quelques années employées en tant qu’alternative ou de façon complémentaire. Ces techniques sont en général assez faciles à mettre en place, pour un coût bien moindre que les criblages expérimentaux[10]. De plus, l’évolution technologique constante de ces dernières décennies a permis d’accélérer considérablement les temps de calculs nécessaires à la simulation de systèmes complexes ou de bases de données de plusieurs milliers de molécules. Le criblage virtuel est donc aujourd’hui employé dans de nombreux projets, afin de sélectionner, au sein de vastes librairies de molécules, un nombre restreint de composes à cribler expérimentalement[4].

Génération et optimisation de tête de série (leads)

A ce niveau, un certain nombre de touches (hits) vont être transformés en leads, qui vont ensuite permettre de créer des séries de composés ayant une activité démontrée sur la cible choisie. Le choix porte sur des composés qui possèdent un motif structurel de base sur lequel il est possible de greffer un certain nombre de substituant permettant de faire varier les propriétés des ligands formés. Cette étape est souvent considérée comme critique pour la sélection de composes de qualité[11]. Les séries de leads sont ensuite optimisées d’une part afin de présenter une activité vis-à-vis la cible la plus forte possible tout en conservant une spécificité suffisante vis à vis d’autres proteines[12], mais d’autre part afin de répondre à un certain nombre de critères régissant les propriétés ADMETox et « drug-like » de la molécule, qui déterminent la capacité de celle-ci à être un bon médicament [8,13,14].Cette phase correspond à l’expression « drug design » (conception de médicaments) souvent utilisée à tort comme un équivalent de « drug discovery » (découverte de médicaments).

Tests précliniques et cliniques

Enfin, les phases précliniques et cliniques, qui sont les plus longues et les plus coûteuses du processus de conception de médicament, ont pour but d’évaluer l’efficacité et la sureté du composé directement à partir d’essais réalisés chez des patients[3].Au cours de ce processus, le rôle du chimiste médicinal consiste, en premier temps, à identifier les hits, puis les transformer en leads compounds ainsi que leur optimisation, afin d’obtenir des candidats médicaments susceptibles de devenir un jour un médicament commercialisé[8].

Table des matières

Introduction générale
Partie I : Etude bibliographique Chapitre I: Méthodes de conception de médicaments assistées par ordinateur
1- Histoire de la découverte des médicaments
1-1 Choix d’une cible thérapeutique
1-2 Identification des touches (hits)
1-3 Génération et optimisation des têtes de série (leads)
1-4 Tests pré-cliniques et cliniques
2- Le principe du criblage virtuel
2-1 Généralités
2-1-1 Les chimiothèques
2-1-2 Préfiltrage de la chimiothèque
2-2 Différentes méthodes du criblage virtuel
2-2-1 Méthodes basée sur la structure du ligand « ligand-based virtual screening»
2-2-2-1 Recherche de similarité
2-2-1-2 Modèle pharmacophorique « ligand –based »
2-2-1-3 Modèles de relations quantitatives structure –activité (QSAR)
2-2-2 Méthodes basées sur la structure de la cible « Structure -based virtual screening »
2-2-2-1 Modèle pharmacophorique basé sur la structure du récepteur
2-2-2-2 Récepteurs dépendant de la relation quantitative structure- activité
2-2-2-3 Conception de novo
2-2-2-4 Méthodes de docking moléculaire
2-2-2-4-1 Docking avec ligand rigide
2-2-2-4-2 Docking avec ligand flexible
2-2-2-4-3 Fonction de score
2-2-2-4-4 Principaux logiciels de docking
Références bibliographiques
Chapitre II: Les glycosidases et leurs inhibiteurs
1- Les glycosidases
1-1 Généralités
1-2 Rôles des glycosidases
1-3 Mécanismes d’action des glycosidases
1-3-1 Mécanisme avec inversion de configuration
1-3-2 Mécanisme avec rétention de configuration
1-3-3 Mécanismes particuliers
1-4 Modèle général de l’état de transition
2- L’inhibition enzymatique
2-1 Inhibition compétitive
2-2 Inhibition incompétitive
2-3 Inhibition non compétitive
3- Inhibiteurs de glycosidases
3-1 Les aminocyclitols
3-2 Les aminosucres
3-3 Les thiosucres
3-3-1 Synthèse de salacinol et analogues
3-3-1-1 Synthèses du salacinol et d’analogues soufrés du salacinol
3-3-1-2 Synthèses d’analogues azotés du salacinol
3-3-1-3 Synthèses d’analogues séléniés du salacinol
3-4 Activité inhibitrice du salacinol et des différents analogues
Références bibliographiques
Partie II : Etude expérimentale
Chapitre III : Génération d’un modèle 3D-QSAR avec la série de salacinol Protocole de génération d’un modèle 3D-QSAR
1- Matériel et Méthode
1-1 Ensemble de données
1-2 Préparation de l’ensemble de données
1-3 Docking moléculaire de l’ensemble de données
1-4 Développement du modèle 3D-QSAR
1-5 La Validation du modèle 3D-QSAR
2- Résultats et Discussion
2-1 Analyse de docking moléculaire de dérivés de salacinol
2-2 Génération du modèle 3D-QSAR
2-3 Validation d’un modèle 3D-QSAR avec l’ensemble de test externe
2-4 Visualisation d’un modèle 3D-QSAR
2-4-1 Interaction de types donneurs de liaison hydrogène
2-4-2 Interactions hydrophobiques
2-4-3 Interactions électro-attracteurs
3- Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre IV : Identification des nouveaux inhibiteurs de l’ α-glucosidase Protocole de criblage virtuel
1- Matériel et Méthode
1-1 Filtration de chimiothèques
1-2 Criblage virtuel à base de structure de nt-MGAM par docking moléculaire
1-3 Prédiction de l’activité inhibitrice de maltase glucoamylase (nt-MGAM)
2- Résultat et Discussion
2-1 Visualisation des poses de docking
2-2 Prédiction de l’activité inhibitrice des hits sélectionnées
2-3 Liste des molécules sélectionnées
2-4 Analyses ADME-Tox
3- Conclusion
Références bibliographiques
Conclusion générale