HEPATITE VIRALE B

HEPATITE VIRALE B 

LE VIRUS DE L’HEPATITE B 

 Taxonomie 

Le VHB est un petit virus enveloppé à ADN, à capside icosaédrique avec un tropisme hépatique appartenant à la famille des Hepadnaviridae. Deux types de structure peuvent être observées :  des particules dites subvirales qui sont des enveloppes vides de forme sphérique ou filamenteuse.  des particules virales complètes ou particules de DANE qui représentent le virion complet. La particule de DANE est constituée : (figure 1)  d’une enveloppe formée d’une bicouche lipidique d’origine cellulaire à la surface de laquelle sont ancrées trois protéines virales : la protéine S (protéine majeure), la protéine M (protéine moyenne) et une grande protéine dite ‘’L’’.  d’une nucléocapside centrale de 27 nm de diamètre formée de protéines antigéniques portant l’Ag de capside, l’AgHBc et l’AgHBe , à l’intérieur de laquelle on trouve le génome du VHB.  d’une polymérase virale du VHB qui possède une activité de transcription inverse et une activité d’ADN-polymérase. Figure 1:structure du VHB 

 Le génome du VHB 

Ce génome est un acide désoxyribonucléique (ADN) de 3200 paires de bases, circulaire, partiellement double brin et non fermé de manière covalente [19]. Dans le noyau de l’hépatocyte, l’ADN viral est sous forme d’une molécule circulaire, fermée de façon covalente et super-enroulée (ccc DNA : covalentlyclosedcircular DNA ou ADNccc). L’ADNccc est extrêmement stable et persiste au sein des hépatocytes. Il est à l’origine du portage chronique et des phénomènes de réactivation [19].

 Les génotypes du VHB 

 Le VHB est représenté par dix génotypes différents désignés par les lettres de A à J, différents entre eux par au moins 8% du génome. La répartition des génotypes est ubiquitaire à travers le monde. En Afrique, on a principalement le génotype A et E. Des taux élevés de CHC ont été observés chez les sujets infectés par les génotypes C et F comparativement aux génotypes B ou D. Capside (HBc) L AgHBs (S+préS2+préS1) S AgHBs (S) M AgHBs (S+préS2) ADN Polymérase P 

Mutations au cours des infections chroniques  

Mutation pré C [34] Les mutants préCore ont été initialement décrits en Italie en 1981 chez des patients au stade chronique de l’infection et qui présentaient un profil sérologique particulier : AgHBe négatif et anticorps anti-HBe positif. Ces patients présentaient une réplication virale significative malgré une séroconversion dans le système HBe. L’analyse génomique des souches virales a permis de mettre en évidence la mutation G1896A dans le gène pré-C du virus, indispensable à la synthèse de l’AgHBe. Les deux mutations les plus importantes sont représentées d’une part par l’apparition d’un codon stop en position 1896 (G1896A) et la double mutation, A1762T et G1764A, appelée mutant basal core promoteur. Cette mutation transforme le codon 28 TGG en codant d’arrêt TAG ce qui a pour conséquence un arrêt de la transcription et de la synthèse de l’AgHBe. Cette mutation permet au virus d’échapper à la défense immunitaire de l’organisme. L’hépatite B chronique AgHBe négatif est devenue la forme prédominante des infections chroniques par le VHB dans le monde entier 

EPIDEMIOLOGIE

 Situation dans le monde

 Prévalence

 L’hépatite B chronique est une des affections les plus répandues dans le monde ; environ un tiers de la population mondiale a des marqueurs sérologiques témoignant d’une infection passée ou en cours par le VHB et 240 millions de sujets sont porteurs chroniques [24]. L’OMS distingue trois zones géographiques avec des modes de transmission et des niveaux de risques différents.  zones de forte endémie:8 à 20% de la population présente une infection chronique. Le VHB est endémique en Afrique sub-saharienne, en Chine méridionale, en Asie du Sud-Est et dans le bassin amazonien.  zones de moyenne endémie: les porteurs chroniques du VHB représentent 2 à 8% de la population. Elles regroupent l’Europe de l’Est, l’ex-URSS, l’Afrique du Nord et le bassin méditerranéen. 7  zones de faible endémie :la prévalence de l’hépatite B chronique est inférieure à 2%.Ces régions sont l’Europe du Nord et de l’Ouest, l’Amérique du Nord, l’Australie, une partie de l’Amérique du Sud et le Japon.

 Modes de transmission

Quatre principaux modes de transmission du VHB sont classiquement décrits : transmission parentérale, transmission sexuelle, transmission verticale, transmission horizontale En zone de forte endémie : la contamination par le VHB est acquise très précocement par transmission périnatale ou horizontale dans l’enfance. En zone de moyenne endémie : la contamination à lieu à tous les âges de la vie par transmission périnatale, horizontale ou sexuelle. En zone de faible endémie : la contamination survient surtout pendant l’adolescence ou à l’âge adulte par voie sexuelle ou chez les usagers de drogue par voie parentérale. II.3. Histoire naturelle de l’hépatite virale B L’histoire naturelle de l’hépatite B est déterminée par l’interaction entre la multiplication du virus et la défense de l’organisme vis-à-vis de l’infection des cellules hépatiques. On distingue deux phases différentes dans la maladie : 1) La phase aiguë, asymptomatique dans 80% des cas. 2) La phase chronique : elle est définie par une persistance de l’AgHBs pendant plus de 6 mois dans le sérum après la contamination Au fil du temps, cette infection chronique va connaître différentes périodes :  Phase d’immunotolérance [14] Cette phase se caractérise par un état de tolérance immunitaire vis-à-vis des cellules infectées. La phase d’immunotolérance est caractérisée par la positivité de l’AgHBe, un haut niveau de réplication virale, une activité normale ou basse des transaminases, une activité nécroticoinflammatoire hépatique minime ou absente et une progression de la fibrose hépatique nulle ou lente.  La phase de clairance immune [14] Durant cette phase, le système immunitaire entre en action et le conflit entre le virus et la réponse immune de l’organisme aboutit à la constitution de lésions chroniques nécroinflammatoires du foie. 8 La phase de réactivité immune est caractérisée par la positivité de l’AgHBe, un taux plus bas de réplication virale, une activité des transaminases augmentée, une activité nécroticoinflammatoire hépatique modérée à sévère et une progression plus rapide de la fibrose hépatique par rapport à la phase précédente.  Portage inactif du virus de l’hépatite B [14] Durant cette phase, les hépatocytes infectés répliquent le génome viral a minima. La faible expression des antigènes viraux et notamment de la capside réduit donc l’attaque des cellules infectées par la réponse immune cellulaire. Le contrôle immunitaire de l’infection virale se caractérise par la séroconversion HBe avec négativation de l’Ag HBe, apparition d’Ac anti-HBe, diminution de l’ADN viral sérique en dessous de 2000 UI/ml, normalisation complète des transaminases et l’absence de signe d’inflammation hépatique sur la biopsie. Quelques porteurs inactifs, cependant, peuvent avoir des taux d’ADN du VHB supérieurs à 2000UI/ml (habituellement en-dessous de 20.000 UI/ml).  Hépatite chronique B Ag HBe négatif [14] Une phase d’hépatite chronique à AgHBe négatif peut suivre la phase d’activité immunitaire après la séroconversion HBe ou survenir après une période de portage inactif. Elle représente une phase plus tardive dans l’histoire naturelle de l’hépatite chronique B. Elle est caractérisée par une réplication virale et des valeurs d’ALAT fluctuantes. Les malades sont AgHBe négatif et sont infectés par des virus mutants. Il est parfois difficile de distinguer un malade porteur inactif d’un malade ayant une hépatite chronique B à virus mutant. Il est important de distinguer les deux situations, car le pronostic est différent, les malades ayant une hépatite à AgHBe négatif pouvant évoluer vers une cirrhose et ses complications.  Phase de réactivation [14] En l’absence de clairance de l’AgHBs, une phase de réactivation avec une réascension de l’ADN viral, une cytolyse et une faible positivité des IgM anti HBc. Il existe un risque d’aggravation de la fibrose préexistante. 9 Ces épisodes de réactivation virale peuvent être spontanés ou favorisés par un état d’immunosuppression. Cette cinquième phase serait observée chez 20 à 30 % des malades. – Elimination de l’AgHBs Durant la phase AgHBS négatif après perte de l’AgHBs , un faible niveau de réplication virale peut persister avec un ADN du VHB détectable dans le foie . La perte de l’AgHBs est associée à une amélioration du devenir de ces malades avec une réduction du risque de cirrhose, de décompensation de la maladie hépatique et de carcinome hépatocellulaire. II.4. Formes cliniques

 Hépatite B aiguë

 Forme ictérique commune La durée d’incubation varie de 1 à 3 mois et elle est en moyenne de 10 semaines. Environ80% des infections aiguës sont asymptomatiques. Dans la forme classique, on observe une phase pré-ictérique durant 3 à 7 jours. Les manifestations les plus fréquentes sont pseudo-grippales associant fièvre ou fébricule, frissons, asthénie, anorexie, céphalées, myalgies et douleurs articulaires. Dans la moitié des cas, le sujet se plaint de troubles digestifs souvent modérés. La classique triade de Caroli associe : céphalée + arthralgie + urticaire. La phase ictérique s’installe progressivement et va atteindre son maximum en 4 à 8 jours après l’installation de l’ictère. Les urines sont peu abondantes et foncées. Les selles sont normales ou décolorées. Le prurit est inconstant. Le foie est de volume normal ou chez environ la moitié des malades légèrement augmenté. L’ictère décroît progressivement. Sa durée moyenne est de 2 à 6 semaines. Au stade d’hépatite aiguë, l’activité des transaminases est constamment augmentée de 10 à 100 fois les valeurs normales. L’échographie abdominale est normale ou peut retrouver une discrète augmentation du foie. Chez 90 à 95 % des adultes l’hépatite aiguë guérit sans séquelle en laissant une immunité protectrice. 

 Hépatites anictériques 

On distingue des formes anictériques dans 70 à 80% des cas. L’asthénie et les arthralgies sont au premier plan. 

Formes cholestatiques 

Elles sont marquées par une cholestase intense. Sur le plan biochimique la cholestase prédomine par rapport à la cytolyse. 

 Formes prolongées et formes à rechute 

 Dans certains cas, l’ictère peut se prolonger au-delà de la 6e semaine et durer 3 ou 4 mois pour finalement se faire vers la guérison complète. 

 Hépatites fulminantes et sub fulminantes 

 Elles compliquent environ 1 % des hépatites aiguës B symptomatiques. L’hépatite fulminante est définie par la survenue d’une encéphalopathie associée à une diminution du TP, inférieur à 50 % dans les 15 jours qui suivent le début de l’ictère. Lorsque l’encéphalopathie apparaît entre 15 jours et trois mois après la survenue de l’ictère, on parle d’hépatite subfulminante. La nécrose hépatique aiguë massive s’accompagne d’un ictère à bilirubine conjuguée, d’une atrophie hépatique, d’une augmentation importante des transaminases. En l’absence de transplantation hépatique, la mortalité globale est voisine de 80 %. Au niveau mondial, le VHB est la première cause d’hépatite fulminante d’origine virale. 

 Formes avec manifestations extra-hépatiques 

Une pleurésie ou une péricardite peuvent survenir à la période initiale de la maladie parfois même pendant la période pré-ictérique. Une polyradiculonévrite ou plus rarement une mononévrite peuvent survenir avant ou pendant l’ictère. Certaines formes anictériques s’accompagnent de complexes immuns circulants (complexes d’Ag HBs, d’Ag HBe, d’anti-HBs et d’anti-HBe) qui peuvent être à l’origine d’une périartérite noueuse, de glomérulopathies ou d’une cryoglobulinémie mixte. 

Hépatite chronique 

 L’infection chronique par le VHB est définie par la persistance de l’AgHBs 6 mois après l’hépatite aiguë. – L’asthénie est la manifestation clinique la plus fréquente ; parfois on peut avoir des douleurs de l’hypochondre droit. L’hépatite virale B peut aussi être découverte lors de manifestations extra hépatiques ou au stade de cirrhose. – L’examen physique est pauvre, parfois on peut avoir une hépatomégalie ou une splénomégalie. – L’élévation des transaminases est modérée et parfois fluctuante. – L’échographie abdominale est le plus souvent normale ou peut retrouver des signes en rapport avec une complication comme des signes d’hypertension portale. La ponction biopsie hépatique : – La PBH reste l’examen de référence pour l’évaluation de l’activité nécroticoinflammatoire et de la fibrose hépatique. – La PBH est habituellement interprétée à l’aide de plusieurs scores histologiques semiquantitatifs : Knodell , Ishak , Métavir. Plus reproductible le score Métavir est le plus utilisé en pratique quotidienne. Ce score prend en compte l’activité nécrotico-inflammatoire (A) et la sévérité de la fibrose(F). Cependant la PBH présentent des limites: faux négatifs par erreur d’échantillonnage, geste invasif dont les risques ne sont pas négligeables et coût élevé. Les limites de la PBH ont conduit au développement de marqueurs non invasifs.