Généralités sur les phénols

Les phénols sont des alcools aryliques sur lesquels le groupe -OH est collé sur la partie hydrocarbure aromatique, le phénol est le plus simple de ces composés. La figure 1 montre quelques composés phénoliques importants. Les phénols ont des propriétés tout à fait différentes de celles des alcools aliphatiques et oléfiniques. Les composés phénoliques les plus importants ont les groupes nitro (-NO2) et des halogènes (en particulier Cl) collés sur les anneaux aromatiques. Ces substituants peuvent affecter le comportement chimique et toxicologique [2]. . Figure -1: Les structures de quelques composés phénoliques Les propriétés physiques des phénols schématisés dans la figure -1 sont résumées dans le tableau 1. Ces composés phénoliques sont des acides faibles qui s’ionisent sous forme d’ions phénolates en présence de base (eq 01) : ( eq 01) Partie théorique  Tableau-1 : Propriétés des phénols les plus importants : Composé Propriété Temperature de fusion (°C) Temperature d’ébullition(°C) Phénol Acide carboxilique; solide blanc; odeur caractéristique. 41 102 m-Cresol Se trouve souvent en mélange avec l’ortho- et le para- ; liquide jaune clair. 11 203 o-Cresol Solide. 31 191 p-Cresol Cristal solide avec une odeur phénolique. 36 202 1-Naphtol Alpha-naphtol; solide incolore. 96 282 2-Naphtol Bêta-naphtol. Les phénols sont extraits commercialement à partir du goudron sous forme de base aqueuse, comme les ions phénolates. L’utilisation commerciale principale du phénol réside dans la fabrication des résines de polymères phénoliques, généralement avec du formaldéhyde. Les phénols et les crésols sont employés comme des produits antiseptiques et désinfectants. Le phénol a été utilisé pour la première fois pour stériliser des blessures en chirurgie, (d’après le travail de Lord Lister en 1885). Le mélange utilisé était classiquement constitué de 3 mL de phénol à 50 %, de 2 mL d’eau et de 8 gouttes de savon et 8 gouttes d’huile de croton. En application cutanée, ce mélange permettait une dépigmentation. Dans ce type d’utilisation, il a été rapporté que plus de 30 % des adultes présentaient des dysrythmies (Morrison et al. 1991) [3]. Le seul cas publié dans la littérature correspond à l’utilisation d’un mélange de composition voisine (40 % de phénol, 0,8 % d’huile de croton dans du savon à base d’hexachlorophène et d’eau) chez un enfant âgé de 10 ans. Ce mélange a été appliqué sous anesthésie sur 1,9 % de la surface corporelle. Cinquante cinq minutes après le traitement, des extrasystoles ventriculaires polymorphes sont observées en l’absence de modification de la pression artérielle et des concentrations en sodium et potassium plasmatiques (Warner et Harper, 1985).

Partie théorique

Généralement, les phénols possèdent les mêmes effets toxicologiques. Le phénol est un poison protoplasmique, il peut endommager toutes sortes de cellules. La dernière étude médicale a démontré que la désinfection avec le phénol cause un nombre étonnant d’intoxications [5]. Des doses mortelles de phénol peuvent être absorbées par la peau. Ses effets toxicologiques sont aigus principalement pour le système nerveux central. La mort peut se produire dans la demi-heure qui suit après l’exposition; les principaux organes endommagés par l’exposition périodique au phénol sont la rate, le pancréas, et les reins et peut être les poumons [6]. Partie théorique Méthodologie QSAR 8 Méthodologie QSAR : I- Introduction II- Histoire des QSAR III- Les modèles QSAR IV- Méthodes utilisées pour le développement de modèles QSAR V- Calcul des descripteurs moléculaires VI- Collecte des données Partie théorique Méthodologie QSAR 9 I- Introduction: Le besoin de mesurer l’impact des polluants sur l’environnement est en constante augmentation. La mesure de cet impact nécessite de connaître non seulement la toxicité des produits chimiques rejetés, mais aussi celle des molécules issues de leur dégradation. La quantité de mesures à effectuer pour mesurer ces toxicités est donc importante, ce qui augmente les coûts et les délais de développement de nouveaux produits chimiques. Une alternative à la mesure systématique de la toxicité de tels composés sur des animaux est le recours à un modèle, pour prédire l’activité de molécules appartenant à une famille donnée. Une base de données relative à la toxicité a été compilée par l’Agence pour la Protection de l’Environnement Américaine (EPA) [07]. Cette base, nommée ECOTOX, recense les toxicités connues de molécules diverses sur la vie aquatique, les animaux terrestres et les plantes. L’OCDE a en particulier établi une base dans le but de développer un modèle capable de prédire l’activité toxique de molécules. Deux méthodes de modélisation peuvent dès lors être mises en place. La plus directe consiste à établir un modèle global, valable pour toutes les classes de molécules. Il semble cependant plus approprié d’utiliser des modèles distincts pour modéliser des phénomènes ou des mécanismes différents. L’approche qui consiste à établir un modèle pour chaque mode d’action conduit ainsi à des résultats plus précis. Elle nécessite cependant deux étapes : dans un premier temps, chaque molécule est affectée à une classe donnée ; sa toxicité est ensuite prédite grâce au modèle développé pour cette classe. Ces données ont fait l’objet de prédictions à l’aide d’autres méthodes, telles que la régression par les moindres carrés partiels [08], le logiciel ECOSAR [09], une méthode de partition floue adaptative (AFP) [10], ou les réseaux de neurones probabilistes [11]. Les descripteurs le plus souvent retenus sont le coefficient de partage octanol-eau, le pKa,… Il est généralement admis que la toxicité de nombreuses substances, particulièrement les produits chimiques organiques industriels, est la conséquence de leur solubilité dans les lipides, alors que leurs caractéristiques moléculaires spécifiques ont peu ou pas d’influence. Leur mode d’action consisterait en la destruction des processus physiologiques associés aux membranes cellulaires.

Histoire Des QSAR 

Les premiers essais de modélisation d’activités de molécules datent de la fin du 19ème siècle, lorsque Crum-Brown et Frazer [12] postulèrent que l’activité biologique d’une molécule est une fonction de sa constitution chimique C (eq. 2).  = f(C) (eq. 02) Richet [13] a découvert que la toxicité des composés organiques suit inversement leur solubilité dans l’eau. Un tel rapport correspond à l’eq.2, où les  représentent des différences entre les valeurs des activités biologiques, qui sont causées par les changements de ces propriétés chimiques et particulièrement les propriétés physico-chimiques, C.   f C (eq. 03) Aujourd’hui il n’y a aucune méthode qui applique l’eq. 02 pour traiter les données biologiques. Toutes les équations QSAR correspondent à l’eq. 03, parce que les différences dans l’activité biologique sont seulement quantitativement corrélées avec des changements de lipophilie et/ou d’autres propriétés physico-chimiques des composés. On peut considérer l’année 1964 comme l’année de naissance de la méthodologie QSAR moderne. Deux articles ont été publiés, un par Hansch et Fujita intitulé  » method for the correlation of biological activity and chemical structure” [14], l’autre par Free et Wilson portant pour titre “A mathematical contribution to structure activity studies” [15]. Les deux contributions ont commencé par élaborer deux nouvelles méthodes pour quantifier la relation Activité Biologique / Structure (QSAR) appelée « Hansch analysis » (linear free energy-related approach, extrathermodynamic approach) et Free « Wilson analysis », respectivement. L’ approche QSAR résulte de la combinaison de différents paramètres physicochimiques de façon linéaire additive (eq. 04 ; log (1/C) est le logarithme de l’inverse de la dose molaire qui produit ou empêche une certaine réponse biologique, logP est le logarithme du coefficient de partage de n-octanol/ eau). D’autres méthodes utilisent un paramètre connu sous le nom de paramètre de lipophilie calculée  (eq. 5), il est employé au lieu des valeurs mesurées de logP (comme les valeurs  de Hammett sont employées au lieu des constantes d’équilibre des réactions organiques), et la formulation d’une équation parabolique pour la description quantitative non-linéaire des rapports lipophilie-activité (eq. 6).