GENERALITES SUR L’AMOXICILLINE

ETUDE DE STABILITE A TEMPS REEL ET A TEMPS ACCELERE DE POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE A BASED’AMOXICILLINE

GENERALITES SUR L’AMOXICILLINE

L’amoxicilline est un antibiotique appartenant à la famille des bêta-lactamines et plus précisément du groupe des aminopénicillines indiquée dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles et certains ulcères de l’estomac causés par Helicobacter pilori. II. Structure générale : N S NH H CH3 CH3 H COOH C CO H NH2 HO H O Figure 1 : Structure de l’amoxicilline III. Forme polymorphe : (7, 10) L’amoxicilline existe sous deux formes :  l’amoxicilline tri-hydratée  et l’amoxicilline sodique.  L’amoxicilline tri-hydratée (Amoxicillinum trihydricum) : a comme formule chimique C16H19N3O5S, 3H2O.

Son poids moléculaire est égal à 419,4. L’amoxicilline tri-hydratée contient au minimum 95% et au maximum l’équivalent de 102% d’acide (2S, 5R, 6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4- hydroxyphényl) acétyl]amino]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]- heptane-2-carboxylique, calculé par rapport à la substance anhydre. L’amoxicilline tri-hydratée est destinée à la voie orale : 14 – sous forme de poudre pour suspension buvable à 500 mg, 250 mg et 125 mg ; – sous forme de gélule 1000 mg et 500 mg. N S NH H CH3 CH3 H COOH ,3H2O C CO H NH2 HO H O Figure 2 : Structure de l’amoxicilline trihydratée  L’amoxicilline sodique (Amoxicillinum natricum) : a comme formule chimique C16H18N3NaO5S. Son poids moléculaire est égal à 387,4. L’amoxicilline sodique contient au minimum 89,0% et au maximum l’équivalent de 102% d’acide (2S, 5R, 6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4- hydroxyphényl) acétyl]amino]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]- heptane-2-carboxylique, calculé par rapport à la substance anhydre. L’amoxicilline sodique est destinée aux voies : – intramusculaire sous forme de poudre pour solution injectable IM à 1 g et 500 mg ; – intraveineuse sous forme de poudre pour solution injectable IV à 2 g, 1 g et 500 mg. 15 N S NH H CH3 CH3 H COO ,Na C CO H NH2 HO H O Figure 3 : Structure de l’amoxicilline sodique IV. Mécanisme d’action : (7) L’amoxicilline inhibe la formation des liens inter peptidoglycanes de la paroi cellulaire de la bactérie. L’amoxicilline se lie à l’enzyme qui devrait se lier aux molécules de peptidoglycanes des bactéries et empêche ainsi la multiplication des bactéries. V. Caractères physico-chimiques de la poudre : V.1. Aspect et solubilité : L’amoxicilline tri-hydratée est une poudre cristalline, blanche ou sensiblement blanche.

Elle est peu soluble dans l’eau, très peu soluble dans l’éthanol à 96%, pratiquement insoluble dans les huiles grasses. L’amoxicilline trihydratée se dissout dans les acides dilués et dans les solutions diluées d’hydroxydes alcalins. L’amoxicilline sodique quant-à elle, se présente sous forme de poudre blanche ou sensiblement blanche, très hygroscopique. Elle est très soluble dans l’eau, assez soluble dans l’éthanol, très peu soluble dans l’acétone. V.2. Le pH : (9, 10) Le pH de l’amoxicilline est déterminé grâce à un potentiomètre. La température est comprise entre 20 et 25°C. 16 Le pH de la solution d’amoxicilline trihydratée à 2mg/ml est compris entre 3,5 et 6. Celui de l’amoxicilline sodique est compris entre 8 et 10. V.3. Pouvoir rotatoire spécifique : (10) Le pouvoir rotatoire spécifique, de l’amoxicilline sodique est compris entre +240 et +290. Celui de l’amoxicilline trihydratée est compris entre +290° et +315°. V.4. Données spectrales : (2) V.4.1. Spectre ultraviolet (UV) : C’est surtout le cycle aromatique qui est responsable de l’absorption dans la zone de l’UV classiquement utilisable. 

Spectre infrarouge (IR) 

C’est la région comprise entre 1600 et 1800 cm -1 qui s’avère la plus intéressante avec les éléments suivants : – le groupement lactame : 1780 cm-1 ; – la fonction amide extra cycle : 1680 cm-1 ; – la fonction carboxyle : 1585 cm-1 . 

Propriétés chimiques 

Caractère acide 

Le groupement CO2H en position 2 présente selon les substituants R, une valeur de pKa comprise entre 2,50 et 2,75. Sa présence entraîne pour l’amoxicilline les conséquences suivantes :  Aptitude à former des sels de sodium et de potassium très solubles dans l’eau ; par contre les sels des métaux lourds sont insolubles (Cu²+ ) ;  Aptitude à former des sels avec les amines : ceci peut constituer une source d’incompatibilités entrainant souvent une précipitation si on mélange dans la même seringue par exemple l’amoxicilline avec un composé basique ou un aminoside ainsi que tous les médicaments basiques tels que les alcaloïdes ;  Aptitude à former des esters qui seront des pro-drugs capables de libérer l’antibiotique in vivo. 

Instabilité du cycle béta-lactame 

C’est l’élément indispensable de l’activité antibiotique ; 1) Dégradation en milieu alcalin : C’est à un pH supérieur ou égal à 8 qu’apparaissent les attaques de l’ion OHsur le carbonyle du lactame avec une ouverture du cycle. En règle générale le stade ultime est l’acide pénicilloïque, mais dans des conditions plus drastiques la décarbonylation en acide pénilloïque est observée. 2) Alcoolyse et aminolyse : Le cycle béta-lactame est sensible à de nombreux autres agents nucléophiles avec très souvent une action catalytique d’ions de métaux lourds tels que Cu ²+ ; Zn²+ ; Sn²+