Évolution des vascularites à ANCA en dialyse chronique

 Évolution des vascularites à ANCA en dialyse chronique

Les vascularites associées aux ANCA (VAA)sont des maladiessystémiques graves caractérisées par une inflammation prédominante des petits vaisseaux, dont l’incidence annuelle est d’environ vingt cas par million d’habitants. Elles sont fréquemment associées à une atteinte rénale sévère puisqu’il s’agit de la cause la plus fréquente de glomérulonéphrites rapidement progressives du sujet âgé. Elles peuvent conduire à une insuffisance rénale chronique (IRC) terminale (IRCT) chez 6 à 30% des sujets à 5 ans, soit d’emblée, soit lors d’une rechute, soit du fait de l’évolution d’une IRC séquellaire. Au total, les patients VAA comptent pour 0.7% des patients incidents en dialyse chronique en France. L’amélioration des traitements immunosuppresseurs (IS) ces dernières années, a permis de considérablement améliorer leur pronostic, mais persistent des complications infectieuses et des rechutes fréquentes au cours de l’évolution de la maladie. Diminuer le risque de rechutes, tout en minimisant les conséquences de l’exposition aux agentsimmunosuppresseurs, est un réel défi pour les cliniciens, nécessitant une évaluation précise et individuelle de la balance bénéfice/risque du traitement.   Au stade de l’IRCT, en particulier, le maintien des IS en entretien fait débat. Les rechutes extra‐rénales des VAA, et le retard à les diagnostiquer, peuvent en effet augmenter la morbi‐mortalité des patients. Cependant le risque de rechute, qui atteint 38% à 5 ans chez les patients VAA‐non IRCT, pourrait être plusfaible chezles patients en IRCT (3–5). Ces patientssont en parallèle à haut risque cardio‐vasculaire et infectieux. Ainsi, chez le patient dialysé chronique, le taux de mortalité d’origine infectieuse est jusqu’à 100 foissupérieur à celui de la population générale, en lien avec lestraitementsreçus, les voies d’abord vasculaire, et l’immunodépression propre à l’IRCT. Un PHRC national (MASTER ANCA) est actuellement en cours afin de comparer 2 stratégies thérapeutiques de façon randomisée chez le patient VAA en IRCT : la poursuite ou l’arrêt (ou non‐initiation) du traitement IS d’entretien.   Afin d’apporter des données épidémiologiques complémentaires pour éclairer ce débat, nous avons voulu évaluer de façon rétrospective l’évolution de l’activité des VAA en dialyse. En couplant les données anonymisées du fichier REIN (Réseau Epidémiologique et Information en Néphrologie), aux données anonymisées du SNDS (système national des données de santé), grâce à un algorithme d’extraction récemment publié par le Dr Couchoud, nous avons pu recenser pour chacun des patients incidents en dialyse, leurs données d’hospitalisation (diagnostic principal et secondaire, et durée de séjour), et les traitements IS et la corticothérapie délivrés en pharmacie mois par mois pendant toute la durée du suivi. Cet algorithme comprenant six paramètres (âge, sexe, date de mise en dialyse, lieu de traitement, lieu de résidence, mois et années de décèssi décès) permet de matcher au SNDS jusqu’à 3 87.1% des patients du fichier REIN, recensant l’ensemble des patients mis en dialyse chronique en France, sans biais de sélection majeur, et ainsi d’accéder aux données spécifiques des maladies. Nous avons ainsi inclus 229 patients incidents en dialyse chronique entre 2008 et 2012, dont 142 patients avec une granulomatose avec polyangéite (GPA) et 87 avec une polyangéite microscopique (PAM), pour un suivi médian total de 3.9 ans.   Nous avons étudié dans un premier temps l’évolution de la proportion de patients inactifs au cours du temps. Nous avons choisi de définir l’inactivité de façon assez stricte, quitte à sous‐estimer cette proportion de patients inactifs, pour être certains de ne pas la surestimer. Le fait d’être inactif à un temps T a ainsi été défini par : l’absence de chimiothérapie depuis ≥6 mois, l’absence de traitement IS en cours, l’absence de corticothérapie ou la prescription d’une corticothérapie  ≤  7.5 mg/jour, et l’absence de rechute de la VAA observée dans les 6 mois suivants. Nous avons ensuite évalué la survie globale en dialyse, et la survie sans événement (rechute, infection sévère  ou évènement cardio‐vasculaire nécessitant une hospitalisation) en dialyse. Enfin, nous avons comparé l’incidence annuelle des rechutes de VAA, des infections sévères, des évènements cardiovasculaires et des cancers, entre l’année précédant la mise en dialyse et les années suivant la mise en dialyse chronique.   De cette façon, nous avons mis en évidence une augmentation de la proportion de patients inactifs au cours du temps passé en dialyse, passant de 23% à l’initiation de la dialyse à 62% au cours du suivi à 5 ans. Au total seuls 17% des patients ont présenté une rechute d’AAV (sévère ou non sévère) au cours du suivi en dialyse à 5 ans, et il s’agissait principalement de patients GPA. A l’inverse, plus de la moitié des patients ont présenté pendant leur suivi une infection sévère, et plus de la moitié un évènement cardiovasculaire, avec une augmentation significative des hospitalisations pour ces évènements après la mise en dialyse. La survie globale médiane (censurée sur la transplantation rénale) était de 5.4 ans, et les infections et les évènements cardiovasculaires constituaient respectivement la première et la seconde cause de mortalité avec plus de 34% et 26% des causes totales de décès, tandis que les rechutes de VAA ne représentaient que 6% des causes de décès.   L’ensemble de ces résultats souligne la fragilité des patients AAV en dialyse, en particulier face aux risques cardiovasculaire et infectieux. L’augmentation observée de la proportion de patients inactifs au cours du temps, et la faible incidence de rechutes extra‐rénales, en particulier chez les patients MPA, pourrait motiver une épargne des IS dans cette population. L’étude MASTER‐ANCA permettra d’établir des recommandations spécifiques quant au traitement IS d’entretien dans la population des patients AAV en IRCT. 

Baseline characteristics of the population at the initiation of dialysis 

We identified 272 ESKD‐incident patients with AAV registered in REIN between 2008 and 2012, of whom 230 (85%) were matched with the SNDS database. The final cohort comprised 229 patients (142 with GPA and 87 with MPA) (Figure 1). There was no difference in the characteristics of patients from REIN who could or could not be matched with the SNDS. Baseline characteristics of the 229 patients are detailed in Table 1.   

Proportion of patients with inactive vasculitis on dialysis  

 At dialysis initiation, 23.1% of patients responded to the definition criteria of inactive vasculitis   (Figure 2A). This proportion increased to 41.6%, 52.5% and 61.9% after respectively 1, 3 and 5 years of dialysis.   The proportion of MPA patients with inactive vasculitisincreased from 25.3% to 50%, 62.9% and 72.7% at respectively 0, 1, 3 and 5 years of dialysis (Figure 2B). The proportion of GPA patients with inactive vasculitis increased from 21.8% to 36.4%, 47% and 56.1% at respectively 0, 1, 3 and 5 years of dialysis, which was lower than in MPA (Figure 2B).   9 

Overall survival on dialysis 

Mean follow‐up period for the 229 AAV patients after dialysis initiation was 4.6  2.7 years. During this time, 82 (35.8%) patients received a kidney transplant (Figure 1). Among the 147 patients who remained on dialysis, 107 (72.8%) died after a median of 2.4 years on dialysis.   Survival rates on dialysis at 1, 3 and 5 years were 86% (95%CI: 81‐90), 66.5% (59‐73), and 53.9% (46‐ 61), respectively (Figure 3A), with no difference between GPA and MPA (Figure 3B).   

Causes of death 

Infections were the leading cause of death (34.6%), followed by cardiovascular events (26.2%) (Table 2). Cancers accounted for 8.4% of deaths, and relapses of AAV for 5.6% of deaths. There was no difference between GPA and MPA. Fatal vasculitis relapses occurred after a mean of 1.3  1.9 years on dialysis, while fatal infections occurred after 2.7  2.0 years, and fatal cardiovascular events after 2.9  2.6 years.   

 Event‐free survival

 Median event‐free survival of AAV patients on chronic dialysis was 1.1  0.21 years. Event‐free survival rates at 1, 3 and 5 years were 52% (95%CI 46‐59), 25% (19‐31), and 18% (12‐24), respectively  (Figure 3C). There was no difference between GPA and MPA (Figure 3D).   Almost 50% of events occurred during the first year of dialysis (Table 3).   6) Cumulative incidence of vasculitis relapses Cumulative incidence of AAV relapses (severe or not) was 2.6 % (95%CI 1.1‐5.3), 8.6 % (5.2‐13.0) and 17.3 % (12.0‐23.5), at 1, 3 and 5 years of dialysis, respectively (Figure 4A).   GPA patients were more likely to relapse than MPA patients, with respective cumulative incidence rates at 1, 3 and 5 years of 2.1% (95%CI 0.6‐5.6), 10.6 % (5.9‐16.9) and 20.1% (13.1‐28.1), versus 3.4% (0.9‐8.9), 4.6% (1.5‐10.6) and 12.3% (5.6‐21.9) for MPA (p<0.05) (Figure 4B).   Among patients defined asinactive atsome point during the follow‐up, only 18/156 (11.5%) ultimately relapsed, after a mean of 18 months after IST discontinuation

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