ÉVALUATION DE LA RÉSISTANCE DU VIH-1 AUX ANTIRÉTROVIRAUX CHEZ DES PATIENTS NAÏFS

ÉVALUATION DE LA RÉSISTANCE DU VIH-1 AUX
ANTIRÉTROVIRAUX CHEZ DES PATIENTS NAÏFS

Virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

Histoire de la découverte du VIH/SIDA 

Le 5 juin 1981, les premiers cas de syndrome de l’immunodéficience acquise (SIDA) ont été décrits dans le bulletin hebdomadaire « Morbidity and Mortality Weekly Report » (MMWR) de l’agence de santé et de sécurité publique américaine (Centres pour le Contrôle et la prévention des maladies (CDC, 1981a). A la fin de l’année 1982, cette maladie de cause inconnue est nommée SIDA par le CDC. Après avoir rapidement mis hors de cause l’usage de nitrites d’alkyles (« poppers »), l’hypothèse d’un agent infectieux transmissible par voie sexuelle et sanguine est admise. Plusieurs cas de transmission hétérosexuelle seront ensuite observés chez des femmes, suivis par des cas de transmission de la mère à l’enfant (Harris et al., 1983; Ragni et al., 1985; Ziegler et al., 1985). F. Barré-Sinoussi et L. Montagnier ont recu conjointement en 2008 le prix Nobel de Médecine pour avoir détecter une activité de transcriptase inverse dans des biopsies de patients infectés (Barré-Sinoussi et al., 1983; Pincock, 2008). Le nouveau rétrovirus isolé et mis en évidence par microscopie électronique avait été appelé virus associé à une lymphadénopathie (LAV), puis séquencé rapidement (Wain-Hobson et al., 1985). Enfin, en 1986, l’équipe de l’Institut Pasteur de Paris isolait un deuxième type de virus chez deux patients originaires d’Afrique de l’Ouest. La même année, le Comité International de la Taxonomie des Virus (CITV) attribue le nom de virus de l’immunodéficience humaine (VIH) à l’agent étiologique du SIDA : respectivement VIH-1 et VIH-2 (Coffin et al., 1986). Après une trentaine d’années de travaux de recherche, l’origine située en Afrique Centrale et la diffusion du virus VIH-1 M, responsable de l’épidémie mondiale, sont désormais clairement établies

Généralités sur le VIH 

Taxonomie et structure

 Le VIH est un virus du genre Lentivirus, qui appartient à la famille des Retroviridae (rétrovirus). Le génome des rétrovirus est composé de deux brins d’acide ribonucléique (ARN) monocaténaires (polarité positive) et ces virus ont la caractéristique de se répliquer grâce à la reverse transcriptase (RT). La RT est une enzyme polymérase qui traduit l’ARN en ADN complémentaire (ADNc), pour former un ADN double-brin (provirus) capable de s’insérer dans le génome de la cellule hôte. Les rétrovirus sont subdivisés en deux sous-familles et 7 genres suivants : 1) la sous-famille des Orthoretrovirinae (genres Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus et Lentivirus) ; 2) sous-famille des Spumaretrovirinae (genre Spumaretrovirus) (Figure 1) (Coffin et al., 1997; Tözsér, 2010). Les rétrovirus sont des virus sphériques d’environ 80 à 180 nanomètres (nm) de diamètre. Ils possèdent une enveloppe externe composée d’une bicouche lipidique cellulaire contenant des glycoprotéines d’enveloppes virales. Cette enveloppe, tapissée à l’intérieur par une matrice (MA), entoure la capside virale (CA) qui contient le génome, la nucléocapside (NC) et les enzymes nécessaires à la réplication virale (Figure 2). Les rétrovirus simples (Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, et Epsilonretrovirus) possèdent les trois gènes de structure gag, pol et env, qui codent respectivement pour les protéines de structure, enzymatique et d’enveloppe (Weiss, 2006). Les Lentivirus, avec les Deltaretrovirus et les Spumaretrovirus, sont des rétrovirus complexes car en plus des gènes de structure, ils possèdent aussi des gènes accessoires et régulateurs. Figure 1 : Phylogénie représentant les sept genres de la famille des Retroviridae (modifiée d’après Tözsér, 2010). L’arbre a été construit en utilisant les séquences protéiques du gène protéase des souches de références représentant chacun des genres : Alpharetrovirus (MAV : virus de la myélobastose aviaire), Betaretrovirus (MPMV : virus de Mason-Pfizer de singe ; JSRV : rétrovirus Jaagsiekte de mouton ; MMTV : virus de la tumeur mammaire de la souris), Deltaretrovirus (HTLV : virus T-lymphotrophique humain ; BLV : virus de la leucémie bovine), Epsilonretrovirus (WEHV : virus de l’hyperplasie épidermique du saumon ; WDSV : virus du sarcome dermique du saumon), Gammaretrovirus (MMLV : virus de laleucémie murine de Moloney ; FeLV : virus de la leucose féline ; GALV : virus de la leucémie du gibbon), Lentivirus (HIV : virus de l’immunodéficience humaine ; SIV : virus de l’immunodéficiencesimienne ; EIAV : virus del’anémie infectieuse des équidés ; FIV : virus de l’immunodéficience féline ; VISNA : virus Maëdi-visna ou lentivirus des ovins), Spumaretrovirus (SFV : spumavirus simien ; HFV : spumavirus humain ; EFV : spumavirus équin ; BFV : spumavirus bovin ; FFV : spumavirus félin). Les genres avec des virus complexes sont surlignés en gras. Figure 2 : Structure du VIH dessiné à la main à partir des données de biologie structurale, de biophysique et de microscopie (modifiée d’après Goodsell et al., 2015). Le génome ARN du VIH est représenté en jaune pâle. Les protéines structurales sont colorées en bleu, ainsi que les glycoprotéines d’enveloppes. Les protéines enzymatiques sont colorées en violet, avec la transcriptase inverse (RT), qui synthétise l’ADNc (rouge) à partir de l’ARN viral. Les protéines accessoires sont colorées en vert. Enfin, les protéines colorées en orange représentent les protéines encapsidées avec l’ARN viral : les protéines régulatrices Tat et Rev (en orange foncé), ainsi que la protéine de la nucléocapside (en orange pâle). 1.2.2. Organisation génétique du VIH : Le génome du VIH mesure environ 10 000 paires de base (pb) et il est composé de 9 cadres ouverts de lectures (Figure 3). Dans le sens 5’ vers 3’, il possède les trois gènes de structures communs à tous les rétrovirus: gag (pour antigène spécifique de groupe), pol (pour polymérase) et env (enveloppe). Il possède également deux gènes régulateurs (tat et rev), et quatre gènes accessoires (nef, vif, vpr et vpu pour le VIH-1 ou vpx pour le VIH-2). Les extrémités du génome du VIH sont flanquées par deux longues séquences terminales répétées (LTR, Long terminal Repeat en anglais) (Krebs et al., 2013), d’environ 650 pb. Elles sont identiquement composées des régions uniques en 5’ (U5) et 3’ (U3), qui encadrent la région (LTR, Long terminal Repeat en anglais) (Krebs et al., 2013). Elles permettent l’intégration de l’ADN viral dans le génome de la cellule hôte.