EVALUATION DE LA FILE ACTIVE DES PERSONNES VIVANT AVEC LE VIH/SIDA

TROPISME ET REPLICATION VIRALE

Tropisme Le tropisme viral est, tout d’abord, défini par la capacité des souches virales à induire des syncitia en culture cellulaire, c’est à dire par sa capacité cytopathique. Les souches produisant des syncitia, dites « syncitia inducing (SI) », se distinguent de celles dépourvues de cette capacité, dites « non syncitia inducing (NSI) » Il est, également, déterminé par la capacité des souches virales à infecter in vitro les populations cellulaires de manière sélective. En effet, certaines souches infectent les 21 macrophages, elles sont dites souches M-tropic ou monocytotropes et d’autres infectent les lymphocytes T CD4+, elles sont dites souches T-tropic ou lymphotropes. Le tropisme viral est, récemment, établi en fonction des co-récepteurs utilisés. Les deux co-récepteurs identifiés comme étant impliqués in vivo dans la reconnaissance virus-cellule cible, CXCR4 et CCR5, définissent ainsi une nouvelle classification, bien que d’autres co-récepteurs d’entrée du même type aient été mis en évidence in vitro. Les souches virales nécessitant comme co-récepteur la molécule CCR5 sont dites à tropisme R5, celles nécessitant comme co-récepteur la molécule CXCR4 sont dites à tropisme X4. Certaines souches virales peuvent utiliser indifféremment l’une ou l’autre, ce sont les souches à double tropisme X4R5. Chez certains patients, de tropisme mixte, les deux types de souches, X4 et R5, peuvent cohabiter. Le co-récepteur utilisé par la souche virale paraît conditionner la capacité cytopathique : SI ou NSI et le tropisme cellulaire : M-tropic ou T-tropic. Néanmoins, la concordance entre ces trois caractérisations du tropisme viral n’est pas parfaite. Il s’agit donc, avant tout, d’une indication quant au comportement de la souche virale d’autant que des conversions phénotypiques de R5 vers X4 sont possibles et fréquentes. Les souches virales à tropisme X4 ont tendance à induire la formation de syncitia et à infecter des lymphocytes T in vitro. Elles sont associées à une progression plus rapide vers le stade SIDA. Les souches virales à tropisme R5 n’induisent pas de syncitia et infectent préférentiellement des macrophages in vitro. Elles sont principalement retrouvées chez les patients nouvellement infectés, suggérant un rôle important de ces souches dans les mécanismes de transmission.  Figure 10: Classification des variants viraux en fonction de l’utilisation préférentielle de CCR5 ou de CXCR4 comme co-récepteur d’entrée dans les cellules cibles.

Réplication virale

Le cycle de réplication du VIRUS peut se dérouler en six étapes : – fixation et pénétration du virus Elle nécessite l’interaction de haute affinité entre la glycoprotéine gp 120 de la particule virale et le récepteur CD4 de la cellule cible, induisant un changement de conformation de la gp 120. Celle-ci peut alors interagir avec un co-récepteur présent à la surface de la cellule cible. Les co-récepteurs , les mieux connus, sont les molécules CCR5 et CXCR4. La combinaison de ces interactions virus – cellule aboutit à la libération de la glycoprotéine gp41 qui s’ancre dans la membrane plasmique cellulaire et conduit à la fusion des membranes virus – cellule. – décapsidation et éclipse l’ensemble des composants viraux se retrouvent présents dans le cytoplasme de la cellule devenue hôte. Alors que s’opère la décapsidation, s’organise la rétrotranscription. Elle implique la transcriptase inverse qui synthétise à partir d’ARN viral un ADN bicaténaire. De nombreuses erreurs sont commises lors cette rétrotranscription, à l’origine de multiples mutations du génome et donc d’une variabilité génétique importante. L’ADN viral nouvellement synthétisé, appelé dès lors ADN proviral, est transporté vers le noyau, au sein d’un complexe de pré-intégration, composé de protéines virales et cellulaires, puis est intégré au génome cellulaire par une intégrase. Le néogénome est ensuite transcrit en ARN pré-messager par l’appareil de transcription de la cellule hôte. L’ARN pré-messager est maturé et épissé pour devenir l’ARN messager, qui migre ensuite dans le cytoplasme pour être traduit en précurseurs polypeptidiques. – morphogenèse et libération de nouvelles particules virales les premiers précurseurs polypeptidiques viraux sont clivés par des protéases virales. Ils deviennent les protéines virales de structure et enzymatique. D’autres précurseurs polypeptidiques, à l’origine des protéines virales d’enveloppe, sont clivés dans un deuxième temps par des protéases cellulaires. Tous ces éléments constitutifs sont assemblés avant que les nouvelles particules virales ne soient libérées dans le milieu extracellulaire par bourgeonnement. Les différentes étapes du cycle de réplication sont sous le contrôle de facteurs cellulaires et viraux, en particulier des gènes de régulation rev et tat. 

CELLULES CIBLES DU VIRUS

Les cibles du VIH sont les cellules exprimant spécifiquement à leur surface le récepteur CD4. Les lymphocytes T CD4+, dont le rôle est prédominant au sein du système immunitaire, sont donc préférentiellement visés. Une fois activés par interaction avec les cellules présentatrices d’antigènes, les lymphocytes T naïfs se différencient en lymphocytes T effecteurs. Il existe alors deux populations de lymphocytes, les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes T CD4+. Ces derniers, dont le potentiel de différenciation est plus élevé, engendrent différentes sous-populations qui vont, par l’intermédiaire de cytokines propres à chacune d’entre elles, orchestrer la réponse immunitaire : activation de macrophages, stimulation de la libération d’anticorps par les lymphocytes B, participation à l’inflammation. Les lymphocytes T CD4+ infectés perdent ces capacités et entrent en apoptose ou mort cellulaire. L’apoptose est induite directement par la réplication virale ou, dans une moindre mesure, par différents effecteurs immunitaires de l’hôte (lymphocytes T CD8+, cellules Natural Killer). Les lymphocytes T CD4+ non infectés sont eux aussi visés par le VIH. L’expression et/ou l’excrétion de protéines virales par les cellules infectées environnantes les conduisent indirectement à entrer en apoptose. La combinaison de ces phénomènes, dans un contexte d’activation chronique du système immunitaire, engendre par conséquent un déficit profond de l’immunité cellulaire. D’autres effecteurs de la réponse immunitaires sont atteints. Ainsi, certaines cellules présentatrices d’antigène et/ou cellules phagocytaires, comme les monocytesmacrophages, les cellules dendritiques ou les cellules microgliales, qui présentent aussi le récepteur CD4, sont des cibles notables. Néanmoins, ce sont des cibles secondaires dans la mesure où elles expriment plus faiblement à leur surface le récepteur CD4 et les corécepteurs, nécessaires à la fixation et à la pénétration du virus. 26 L’ensemble de ces cellules infectées, présentes dans le sang et dans de nombreux tissus, en particulier dans les organes lymphoïdes secondaires, est à l’origine de la dissémination du virus dans l’organisme et constituent le(s) réservoir(s) du VIH. 

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’INFECTION A VIH 

Histoire naturelle de l’infection à VIH

Plusieurs terminologies ont été employées pour décrire les manifestations cliniques et biologiques de l’infection à VIH /SIDA: Syndrome lymphadénopathique, syndrome relié au SIDA ou ARC (AIDS Related Complexe). Afin d’utiliser un outil nosologique commun, le CDC et l’OMS ont proposé en Décembre 1987 une classification des différentes manifestions en 4 phases : – Phase de primo-infaction (stade1) ; – Phases de séropositivité asymptomatique (stade2) ; – Phase de lymphodénopathie généralisée et persistante ; – Phase symptomatique.

Phase de Primo-infection (stade 1)

Elle survient deux à six semaines après la pénétration du virus dans l’organisme. L’orsqu’elle est symptomatique (20 à30% des cas), elle se traduit par un syndrome aigu mono nucléosidique. Habituellement la symptomatologie comporte une fièvre élevée, de céphalées, des myalgies, des arthralgies, une pharyngite et une sensation de malaise général. Cliniquement, on note une polyadénopathie, en particulier cervical et axillaire, parfois associée à une hépato splénomégalie, une éruption à type rash érythémateux. Rarement on a des manifestations neurologiques à type de méningite aigue lymphocytaire. Biologiquement, il existe un syndrome mononucléosique avec une élévation importante des lymphocytes CD8.