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Préparation des amines énantiomériquement pures
L’utilisation de molécules du réservoir chiral (a) : La première approche (a) consiste à utiliser les molécules du réservoir chiral comme réactif asymétrique dans la synthèse d’un composé chiral. Cette stratégie permet certes de bénéficier de molécules énantiomériquement pures en abondance, mais dont la structure et la stéréochimie demeurent hélas limitées.
La synthèse asymétrique a partir d’un substrat prochiral (b) : ces restrictions ont conduit les chimistes a développer d’autres méthodes et plus particulièrement la synthèse asymétrique. Cette approche (b), actuellement en plein essor 2 est elle basée sur l’utilisation d’un réactif ou catalyseur chiral induisant l’asymétrie au réactif prochiral au cours de la transformation chimique. La séparation des énantiomères d’un mélange racémique (c) : Malgré les progrès récents de la synthèse asymétrique, la résolution reste néanmoins la méthode la plus largement utilisée, surtout dans le secteur industriel. Cette stratégie (c) repose sur la séparation des deux énantiomères d’un mélange racémique par des procédés physiques ou chimiques. Parmi les grandes classes de résolution (résolution classique par séparation de diastéréoisomères, résolution par chromatographie à phase
stationnaire chirale).
En utilisant un réservoir chiral Son et al. (1994) ont pu dévellopé une méthode efficace et énantiosélective de préparation d’amines primaires chirales. Ainsi `a partir du L ou D-amino acide N-protégé, la séquence comprend successivement le couplage avec la N-méthoxy-N- éthylamine, l’acylation, l’oléfination avec le bis (triméthylsilyl) amidure de potassium, et enfin une hydrogénation.
Des aldimines immobilisée sur de la résine issue de la condensation d’une amine fonctionnalisée avec une résine de polystyrène, des aldéhydes réagissent avec des réactifs de Grignard, réactifs au lithium ou LiBH4 pour donner une large variété d’amines primaires avec de bons rendements `à d’excellents ee après rupture des liaisons du support après
Prix Nobel de chimie de l’année 2001 décerne a W. S. Knowles, R. Noyori et K. B. Sharpless pour leur contribution au développement de la catalyse asymétrique.
l’utilisation de l’acide trifluoroacétique. Dans cette synthèse d’amines Katritzky et al. (1997) ont pu montré le rôle de la résine qui joue simultanément le rôle de support solide et de groupe protecteur du groupe NH.
La modélisation moléculaire
Principe : Modéliser une molécule consiste à préciser, à partir de calculs : La position des atomes qui la constituent dans l’espace. L’énergie de la structure ainsi engendrée. Faire une représentation ” la plus proche possible de la réalité ” correspondant à une structure de la plus basse énergie . et de.. Calcul : Cette méthode s’adresse à un grand nombre de disciplines : Physiques et sciences des matériaux.. Domaines des polymères et de la catalyse. Chimie en général et particulièrement la chimie organique et biologique où les développements ont été les plus spectaculaires avec deux grandes applications : La conception rationnelle de médicaments et plus récemment le screening virtuel. La génération des protéines.
Enfin concernant les utilisateur de cette technique ils se divisent en deux groupes : Ceux qui font des calculs relativement précis sur des petites molécules (environ 100 atomes).
Ceux qui cherchent par des méthodes plus approximatives à déterminer la structure des macromolécules.
Les méthodes de calculs utilisées répondent plus ou moins bien à ces deux types de préoccupation: la Mécanique Moléculaire (MM) : Elle est basée sur des calculs de mécanique classique qui permettent d’obtenir l’´énergie stérique du système.
Elle utilise comme outil le ”champ de force”.
Les méthodes quantiques Born (1927) et semi-empiriques : En mécanique quantique on se préoccupe de la distribution des électrons (orbitales) dans l’espace. Les meilleurs programmes comportent des processus d’optimisation de la géométrie. L’objectif de la mécanique quantique est principalement de déterminer l’énergie et la distribution électronique. Ainsi les énergies moléculaires sont calculées en utilisant l’équation de Schrodinger avec le formalisme des orbitales moléculaire (MO). L’équation de Schrodinger d’un système moléculaire peut être résolue sans approximation (ab initio), ou en introduisant des approximations (semi-empirique).L’introduction ces dernières années d’une nouvelle approche dite (DFT) (Density fonctionnal theory) basée sur le calcule de l’énergie du système à partir de la densité et non plus des orbitales moléculaires, demande moins de calculs pour des résultats similaires.
Approches pour la détermination de la structure moléculaire
Approche expérimentale Il existe deux techniques spectroscopiques qui fournissent les éléments indispensables à la connaissance de la géométrie moléculaire :
Les Rayons X (RX) (lorsqu’ils sont accessible !) fournit les paramètres de base (positions atomiques : longueurs et angles de liaison, angles dièdres) correspondant à la conformation en milieu solide.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN), qui par les déplacements chimiques, les constantes de couplage, les techniques de RMN 2D et les NOE, permettent de reconstituer une structure tridimensionnelle correspondant à la conformation en solution.
Construite à partir de ces données, l’énergie de la structure peut être déterminée par des calculs de mécanique quantique.
Approche par Modélisation moléculaire (M.M) : A partir d’une structure quelconque du système étudié, le calcul de l’´énergie est réalisé par mécanique moléculaire ou par mécanique quantique ; les deux types de calcul pouvant être couplés. La minimisation de l’énergie permet une représentation probable. Celle-ci est obtenue indépendamment de toute interaction extérieure au système donc considérée dans le vide. Il est cependant possible par des techniques plus ou moins sophistiquées de tenir compte du milieu extérieur (constante diélectrique du milieu, interactions avec les molécules de solvant , ).
La mécanique moléculaire
Pour des systèmes de taille importante ou lorsqu’une étude dynamique d’un système moléculaire est envisagée, l’utilisation de méthodes de la chimie quantique peuvent s’avérer trop coûteuse en temps de calcul. Les méthodes de mécanique moléculaire utilisent un potentiel d’interaction simplifié appelé champ de force, et conduisent à une expression de l’énergie totale dépendante des coordonnées nucléaires. Les paramètres du champ de force sont optimisés sur des données expérimentales ou des calculs de niveau très élevés sur des fragments de molécules. Typiquement, les modèles de mécanique moléculaires consistent en des atomes sphériques reliés par des ressorts qui représentent les liaisons Parr (2009). Les forces internes considérées dans la structure modélisée sont décrites en utilisant de simples fonctions mathématiques.
La loi de Hooke est g´en´eralement employée pour décrire les interactions de liaison. Les atomes peuvent être traités comme des sphères dures non-élastiques ou ils peuvent interagir selon le potentiel de Lennard-Jones ou de Buckingham.
Les trois premiers termes correspondent à la déformation des liaisons, des angles et des angles dièdres. Les termes EV dW et Eelectrostatique représentent respectivement les interactions de Van der Waals et électrostatique entre les atomes non liés.
Enfin, le dernier terme correspond aux termes croisés entres ces différentes contributions. Les conformations stables de systèmes moléculaires correspondent aux minima énergétiques de cette énergie en fonction des coordonnées nucléaires.
Table des matières
I Etude bibliographique
1. Préparation des amines
1.1 Les différentes voies d’accès aux amines
Les amines primaires
Préparation industrielle
1.2 Préparation des amines énantiomériquement pures
2. La modélisation moléculaire : Aspects théoriques
2.1 Introduction
La modélisation moléculaire
Approches pour la détermination de la structure moléculaire
2.2 La mécanique moléculaire
2.3 La dynamique moléculaire
Méthode de Monte-Carlo
2.4 Méthodes de chimie quantique
Approximations Fondamentales
II Utilisation de l’oxazaborolidine lors de la réduction du (E)-4-méthoxy-N-
3. Synthèse et résultats
3.1 Synthèse des β-éthanolamines à partir des α- aminoacides
3.2 Synthèse de l’imine (E)-(4)-méthoxy-N- (1-ph´enyl´ed`ene)aniline
Réduction asymétrique catalytique de l’imine (E)-(4)-méthoxy-N-
Mécanisme de la réaction de la réduction
3.3 Résultats et discussions
4. Etude théorique
4.1 Réactions mise en jeu lors de la réduction
4.2 Détermination de l’Etat de transition de la réaction
4.3 Conclusion
III Partie expérimentale
Annexes
