Étude du réassortiment génétique des virus influenza d’origines et de sous-types différents

Étude du réassortiment génétique des virus influenza
d’origines et de sous-types différents

Infection grippale 

Modes de transmission

Le virus influenza se multiplie principalement dans les cellules superficielles du tractus respiratoire in vivo chez l’homme. Les virus sont relargués au niveau apical de la cellule, ce qui limite la dissémination systémique mais facilite l’accumulation de virus dans la lumière du tractus respiratoire et donc sa transmission. Après une période d’incubation de 1 à 3 jours, l’excrétion virale peut commencer 24-48 heures avant le début des symptômes, atteindre son maximum entre 24 et 72 heures après le début des symptômes et se prolonger jusqu’à 8 jours (durée moyenne 4,8 jours) chez l’adulte 81,82. Chez l’enfant, l’excrétion peut débuter plus précocémment. Une étude a montré que chez 8% des enfants suivis, l’excrétion avait débuté entre 3 et 6 jours avant le début des symptômes 83. Hall et al. ont rapporté que l’excrétion chez l’enfant durait entre 7 et 8 jours apès le début des symptômes, et pouvait se prolonger jusqu’à 21 jours 84. Ces auteurs ont observé une excrétion de 8-11 jours chez 10% des enfants et de 12-15 jours chez 5% d’entre eux84 . Le taux de reproduction R0 des virus saisonniers, qui traduit le nombre d’individus infectés à partir d’un patient, est compris entre 1,8 et 2,5 85. Le R0 observé lors des pandémies de 1918, 1957 et 1968, était compris entre 1,2 et 1,7 86,87,88. L’infection grippale est très contagieuse car il suffit d’inhaler 100 à 300 particules infectieuses pour être infecté alors qu’un individu symptomatique peut excréter dans ses sécrétions nasopharyngées de l’ordre de 103 à 107 DICT50/ml (doses infectieuses)5 . La contamination se fait par voie respiratoire ou conjonctivale et les modes de transmission sont divers. Les modes principaux de contamination sont directs par inhalation de gouttelettes (« droplets ») de salive (postillons) ou de sécrétions rhinopharyngées (toux, éternuements) projetées par le malade mais il existe aussi une transmission indirecte par contact avec des surfaces contaminées 89,90. La voie « manuportée » où l’individu se contamine après avoir touché une surface contaminée ou serré la main d’un sujet malade et porté ensuite sa main au niveau nasal ou conjonctival est certainement un mode de transmission très efficace. La contamination par l’inhalation de particules en suspension dans l’air (fines particules de moins de 5 microns de diamètre) est possible mais il est difficile d’en estimer l’importance. L’OMS a défini un certain nombre d’actes médico-chirurgicaux qui sont générateurs d’aérosols et qui peuvent donc représenter   un risque pour le manipulateur qui les réalise. Il s’agit de l’intubation, de la bronchoscopie et de l’autopsie, entre autres.

Pathogenèse et clinique chez l’homme de l’infection grippale

La pathogenèse de l’infection grippale chez l’homme repose aussi sur la répartition, dans l’arbre respiratoire, des récepteurs de type α2-6 ou α2-3 91. En effet, chez l’homme, les récepteurs sont plutôt de type α2-6 et présents au niveau respiratoire supérieur (nez, pharynx, trachée, bronches) mais des récepteurs de type α2-3 ont récemment été décrits, au niveau respiratoire inférieur (bronchioles et alvéoles) (Figure 8) 43,92. Cette répartition conditionne le site d’infection par un virus reconnaissant spécifiquement l’un ou l’autre des récepteurs et explique qu’un virus humain soit à l’origine d’un tableau respiratoire supérieur alors qu’un virus aviaire provoque une infection respiratoire basse. 46 Figure 8 : répartition des récepteurs cellulaires du virus influenza de types α2-3 et α2-6 (d’après 92). Détection par marquage immuno-histochimique des récepteurs du virus influenza : α2-6 (vert) et α2-3 (rouge) au niveau des épithéliums de l’arbre respiratoire humain. (a) nez, (b) sinus paranasaux, (c) pharynx, (d) trachée, (e) bronches, (f) bronchioles, (g) alvéoles. 47 

Grippe saisonnière

La grippe saisonnière est une infection virale évoluant sur un mode épidémique ou pandémique. Le tableau clinique se traduit par une trachéo-bronchite simple, associant des signes locaux (rhinite, toux, maux de gorge) et des signes généraux (maux de tête, fièvre élevée d’apparition brutale, frissons, anorexie, myalgies, malaise). Chez des patients présentant des facteurs de risque respiratoire (Tableau I / Annexe 4, « Grippe aviaire chez l’enfant », BouscambertDuchamp et al., 2009), le tableau initial simple peut se compliquer d’une pneumonie par extension distale de l’infection au niveau de l’épithélium alvéolaire (détresse respiratoire)93,94 . La question d’une multiplication virale dans des sites extra-respiratoires faisant suite à une virémie est évoquée sans preuve à ce jour. Des formes asymptomatiques existent puisque dans une étude réalisée chez des volontaires sains, seulement 66,9% (IC 95% : 58,3-74,5) d’entre eux ont présentés des signes de grippe sans différences significatives selon le sous-type viral ou la dose virale inoculée81 .

Grippe aviaire

Les virus A(H5N1) hautement pathogènes, responsables de la plus grande épizootie jamais décrite ont une pathogénicité qui augmente progressivement. Ils peuvent désormais provoquer une infection chez différentes espèces de mammifères, dont les félins. Au niveau expérimental, ils peuvent induire une infection létale chez la souris sans aucune adaptation préalable ainsi que des infections de plus en plus sévères chez le furet. Enfin, ils continuent leur transmission chez l’homme, entraînant des infections respiratoires sévères avec des taux de mortalité très élevés de l’ordre de 60%, ce qui fait de ce virus l’un des agents infectieux associé au taux de mortalité le plus important 27 95 . Des infections bénignes ou asymptomatiques existent probablement, mais restent rares comme en témoignent les observations de Thorson et al. qui décrivent des syndrome grippaux modérés observés au Vietnam, dans une population exposée à des volailles contaminées 96 . Schultsz et al. ont réalisé des études sérodiagnostiques rétrospectives chez 500 individus 48 travaillant au contact de volailles infectés, et ils n’ont pu détecter la présence d’anticorps que dans 3 sérums 97 . Aucune transmission interhumaine n’a été identifiée, mais dans un quart des cas, les infections surviennent au sein d’une même famille impliquant en général 2 ou 3 personnes 98. Les patients infectés par un virus A(H5N1) présentent tous une pneumonie sévère entraînant la mort dans 60% des cas. Différents facteurs de risque de contracter une infection A(H5N1) ont été identifiés 99. Ils sont étroitement liés aux pratiques culturelles, ce qui explique pourquoi les premiers cas d’infections sont survenus en Asie. La préparation des volailles infectées pour la cuisine, le plumage en particulier, expose l’individu à des quantités très importantes de virus, sous forme d’aérosols. Dans de nombreux villages, les oiseaux vivent sous les toits, aux contacts des hommes et les enfants jouent avec les oiseaux, y compris des oiseaux malades. Les combats de coqs ont aussi été reconnus comme une source d’exposition à des aérosols de virus, produits par des oiseaux agités dans de petits espaces confinés. Enfin, l’absence d’eau courante, et donc l’approvisionnement dans des points d’eau extérieurs souillés par les déjections d’oiseaux sauvages ou domestiques, qui viennent s’y abreuver, est le 2ème facteur de risque identifié 100 . Lorsqu’une infection par un virus aviaire survient chez l’homme, la pathogenèse de l’infection est différente de celle observée lors d’une infection par un virus humain. Ainsi, les virus A(H5N1) (aviaires) se fixent et infectent les cellules de l’épithélium des bronchioles et principalement les alvéoles 91. La faible abondance des récepteurs α2-3 au niveau des voies aériennes supérieures induit une faible réplication virale dans ces sites, et donc une faible excrétion. La transmission à l’entourage est donc moins importante que pour une grippe saisonnière et les signes d’infection trachéo-bronchique sont inconstants. En revanche, l’infection étant massive au niveau distal, l’atteinte alvéolaire est très importante, entraînant des dysfonctionnements respiratoires sévères. À la différence d’une grippe saisonnière, une virémie intense est observée. Elle permet la dissémination du virus vers différents sites extrapulmonaires : cerveau, intestin, foie, ganglions, rate, moelle osseuse 27. A l’image de ce qui est observé chez l’oiseau, l’épithélium intestinal humain est riche en récepteurs α2-3, ce qui explique que le virus A(H5N1) puisse s’y multiplier induisant des signes digestifs de type diarrhée ou vomissement. Des convulsions sont aussi été rapportées évoquant un neurotropisme peut être plus important pour le virus A(H5N1), que pour les autres sous-types de virus influenza. 49 La période d’incubation apparaît comme étant plus longue que pour un virus saisonnier, entre 2 et 7 jours et jusqu’à 9 jours dans certains clusters. L’excrétion aussi semble allongée car l’ARN viral est détectable jusqu’à 3 semaines après le début des symptômes au niveau du tractus respiratoire 98 . Sur le plan clinique, tous les patients ont présenté un tableau initial d’infection grippale avec ou sans signes ORL ou digestifs, suivis d’une pneumonie d’évolution rapide avec détresse respiratoire et expectorations sanglantes. Dans les cas les plus sévères, l’évolution vers un syndrome de détresse respiratoire aigue (SDRA) est observée dans les 6 jours de la maladie, avec une défaillance multi viscérale entraînant la mort entre 4 et 32 jours (médiane de 9.5 jours). Les examens biologiques ont montré une lymphopénie associée à une thrombocytopénie, indicateur pronostic d’évolution vers un SDRA. Dans tous les cas, la radio thoracique est anormale 98 (Tableau II / Annexe 4 : « Grippe aviaire chez l’enfant », Bouscambert-Duchamp et al., 2009). La gravité de l’infection induite par le virus A(H5N1) s’explique par une dissémination forte non contrôlée. Différentes hypothèses en rapport avec l’hôte ou le virus peuvent être avancées. L’absence d’immunité préalable vis-à-vis de ce sous-type viral peut être évoquée mais l’observation de cas familiaux, certes exposés aux mêmes facteurs de risque, permet d’envisager une possible susceptibilité génétique. Le comportement des virus A(H5N1) est atypique, probablement en rapport avec sa pathogenèse particulière, observée lorsque l’infection survient chez l’homme. L’infection humaine par un virus aviaire n’est possible que si l’individu est exposé à des quantités très importantes de virus. En plus d’une forte virulence intrinsèque (site de clivage multibasique) (Tableau 3), le virus A(H5N1) est capable de provoquer une virémie ainsi qu’une activation des cascades de cytokines pro-inflammatoires médiée par un facteur de virulence porté par NS1 (Tableau 3). Il est, en effet, observé dans les cas sévères, une absence de régulation de l’inflammation associée à des dysfonctionnements respiratoires et circulatoires, aboutissant à une détresse multiorganique. Le décès est noté dans 60% des cas analysés .