Etude du métabolisme des pyramides du néocortex dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer
Anatomie externe du néocortex
Originaire du télencéphale, il apparaît avec les mammifères et forme la partie la plus superficielle du cerveau. D’aspect lisse chez les mammifères dits « primitifs » (lissencéphales), le néocortex des mammifères dits « supérieurs » (gyrencéphales) comporte de nombreux sillons et circonvolutions (Figure 1). Figure 1 : Lobes composants le néocortex humain La fissure sylvienne (ou sillon latéral) sépare le lobe frontal du lobe temporal. Le sillon central sépare le lobe frontal du lobe pariétal. Le lobe occipital est la partie la plus postérieure du néocortex.
Aires corticales et fonctions cognitives associées
Le néocortex est la partie la plus superficielle de l’encéphale. Il est constitué de deux hémisphères cérébraux et est délimité par des sillons et des fissures. Ces caractéristiques anatomiques permettent de cartographier quatre lobes distincts (Figure 1) : le lobe frontal, qui comprend l’aire motrice principale responsable de la genèse des mouvements volontaires ; le lobe pariétal (séparé du lobe frontal par le sillon central), impliqué dans la somesthésie ; le lobe occipital comprenant les aires visuelles et enfin, replié vers l’avant, le lobe temporal, impliqué dans l’audition et la mémoire (Connors et al., 1997). Certaines de ces aires corticales ont leur équivalent chez les mammifères plus « primitifs ». Chez la souris par exemple, l’aire sensorimotrice est l’équivalent humain des aires somesthésiques et motrices. C’est au niveau de cette aire que les différents travaux réalisés pendant ma thèse ont été conduits.
Processus cognitifs régionalisés
Au cours du XIXème siècle, le neurologue français Paul Broca a pu associer certaines fonctions cérébrales à une portion localisée du néocortex. La description post mortem du cerveau d’un de ses patients lui a permis de faire le lien entre une lésion du lobe frontal gauche et l’incapacité de son patient à parler. En multipliant ses observations sur d’autres cas, Paul Broca fit le lien entre le lobe frontal gauche et le langage. En 1873, Wernicke, un confrère allemand, étudiait un patient ayant subi une attaque cérébrale. Bien que l’homme fût capable de parler et d’entendre, il pouvait à peine comprendre ce que les gens lui disaient à l’oral ou par écrit. Après sa mort, le neurologue découvrit une lésion au niveau de la région temporo-pariétale postérieure gauche. Il conclut que cette région, qui était proche de l’aire auditive, était impliquée dans la compréhension du langage. Ces travaux révélèrent que commande motrice du langage et compréhension des mots faisaient intervenir deux régions cérébrales bien distinctes, annonçant l’existence d’une régionalisation des processus cognitifs complexes. 26 Cartographie originale colorisée Schémas des attributions fonctionnelles Figure 2 : Les aires corticales définies par Korbinian Brodmann Subdivision du néocortex humain en 52 aires selon leurs propriétés cytoarchitecturales et fonctionnelles. Haut : vue latérale. Bas : vue parasagittale. En 1909, le neuroanatomiste allemand Korbinian Brodmann divise le cortex en 52 aires en se basant sur la taille des neurones, leur densité, le nombre de couches présentes dans chaque région et l’abondance des axones myélinisés. Il élargit alors l’hypothèse de Paul Broca en postulant qu’à chaque aire corticale correspond une fonction spécifique. Ces fonctions sont regroupées en trois groupes : motrices, sensorielles et associatives (Figure 2). A la fin du XXème siècle, la mise au point des techniques d’imagerie cérébrale non invasives comme l’IRMf4 ou encore la TEP5 a permis de valider cette théorie. 4 IRMf : Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle 5 TEP : Tomographie par Emission de Positons
Structure interne du néocortex
Le néocortex est divisé en deux parties superposées. A la surface du cerveau se trouve la substance grise, caractérisée par la présence d’un grand nombre de corps cellulaires. En profondeur se trouve la substance blanche. Délimitée par les ventricules et le striatum, elle est essentiellement composée de fibres nerveuses myélinisées. La suite de ce manuscrit portera uniquement sur la substance grise du néocortex.
Organisation en couches horizontales
Le néocortex est organisé en six couches. Au milieu du XIXème siècle, l’allemand Theodor Meynert réalise le premier dessin de la structure laminaire d’un cortex (pour revue, voir Jones, 1984). L’avancée des techniques de coloration, notamment l’imprégnation au nitrate d’argent de Golgi, la coloration de Nissl et la coloration des fibres myélinisées ont permis de décrire plus précisément sa cytoarchitecture (Figure 3). Du point de vue histologique, la substance grise est composée de six couches distinctes parallèles à la surface du néocortex. L’épaisseur de chaque couche peut varier en fonction des aires corticales. Au niveau du cortex moteur, par exemple, la couche IV va jusqu’à disparaître au profit d’une couche V très développée. La couche I, la plus superficielle, se situe juste sous la pie-mère. Aussi appelée couche moléculaire ou couche plexiforme, elle est en grande partie composée de fibres nerveuses. On y trouve toutefois quelques corps cellulaires de neurones. Les couches II-III, appelées respectivement couche granulaire externe et couche pyramidale externe, contiennent de nombreux corps cellulaires de neurones. La couche granulaire interne, ou couche IV, est densément peuplée de cellules à l’aspect étoilé et épineux (cellules en grain) mais pauvre en cellules pyramidales. La couche V, nommée couche ganglionnaire ou pyramidale interne, regroupe les grandes cellules pyramidales du néocortex. Enfin, la couche VI autrement appelée couche polymorphe, tire son nom de ses cellules aux formes irrégulières (Figure 3). 28 Figure 3 : Le néocortex est organisé en six couches Illustration représentant des sections de coupes perpendiculaires à la surface corticale, observées après traitement par différentes techniques de coloration. La coloration de Golgi marque à la fois les cellules et leurs prolongements. La coloration de Nissl marque uniquement les corps cellulaires. La coloration de la myéline met en évidence les axones myélinisés. D’un point de vue fonctionnel, le néocortex est regroupé en trois couches distinctes. La couche supragranulaire, formée des couches I à III, envoie des projections vers d’autres aires corticales. La couche granulaire (couche IV) reçoit la grande majorité des afférences sensorielles du thalamus. Les couches V-VI forment la couche infragranulaire et se projettent vers les zones extra-corticales (Lee and Winer, 2008a, 2008b ; Linden and Schreiner, 2003).
Organisation en colonnes fonctionnelles verticales
En 1957, Vernon B. Mountcastle réalise des enregistrements in vivo dans le néocortex de chats. Il montre que les neurones répondant à une stimulation localisée de récepteurs sensoriels périphériques sont regroupés en colonnes fonctionnelles (Mountcastle, 1957). Figure 4 : Organisation des colonnes corticales chez le rongeur (A) : coloration de Nissl révélant une forte densité cellulaire en couche IV et en bordure de tonneau. (B) : afférence thalamique se projetant en couches IV et Vb. (C) : confinement des dendrites à l’intérieur du tonneau. (D) : projections des neurones infragranulaires et supragranulaires localisés en bordure de tonneau. [Source : Adapté de Waite & Tracey, 1995] Ces colonnes (ou tonneaux) ont un diamètre compris entre 300 et 600 µm et s’étendent perpendiculairement à la surface piale de la couche II jusqu’à la couche VI. Elles contiennent plusieurs milliers de neurones et sont elles-mêmes constituées d’un assemblage d’unités de base appelées mini-colonnes (Mountcastle, 1997). Les colonnes corticales sont des unités 30 complexes de traitement et de distribution de l’information qui lient ensemble un grand nombre d’entrées et de sorties synaptiques via un processus complexe d’intégration interne. La forme et la taille des colonnes varient suivant les espèces ; chez le rongeur par exemple, elles sont particulièrement développées au niveau du cortex somatosensoriel (Figure 4). Chaque colonne est composée d’un grand nombre de cellules en étroite relation.
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