ETUDE DES FONCTIONS RENALES CHEZ UNE POPULATION DE DIABETIQUES

ETUDE DES FONCTIONS RENALES CHEZ UNE POPULATION DE DIABETIQUES

LE DIABETE 

Le diabète est une maladie chronique qui survient lorsque l’organisme est incapable de produire suffisamment d’insuline ou d’utiliser l’insuline de manière efficace. L’insuline est une hormone fabriquée dans le pancréas, qui permet au glucose contenu dans les aliments de pénétrer dans les cellules de l’organisme, où il est transformé en énergie nécessaire au bon fonctionnement des muscles et des tissus. Chez une personne atteinte de diabète le glucose n’est pas absorbé correctement et continue de circuler dans le sang créant ainsi une hyperglycémie qui endommage peu à peu les tissus de l’organisme jusqu’à entrainer des complications invalidantes mettant en danger la vie de la personne. Il existe plusieurs types de diabète dont : – Le diabète de type 1 Il est provoqué par une réaction auto-immune au cours de laquelle les propres défenses de l’organisme attaquent les cellules β du pancréas qui produisent l’insuline. L’organisme devient alors incapable de fabriquer l’insuline dont il a besoin. Les causes ne sont pas clairement établies. La maladie peut toucher des personnes de tout âge, mais apparait généralement chez les enfants et les jeunes adultes. Les personnes atteintes de cette forme de diabète ont besoin d’insuline chaque jour afin de maintenir leur glycémie sous contrôle. 6 – Le diabète de type 2 L’organisme est capable de synthétiser de l’insuline dans ce cas, et soit la quantité synthétisée est insuffisante, ou soit l’organisme ne réagit pas à l’action de l’insuline, ce qui entraine une accumulation du glucose dans le sang. Le diagnostic n’est souvent posé que lorsque des complications du diabète se sont déjà développées. Bien que les raisons de l’apparition du diabète de type 2 soient encore inconnues, il existe plusieurs facteurs de risques importants comme : l’obésité, la sédentarité, les antécédents familiaux, la vieillesse… 2. EPIDEMIOLOGIE Figure 1 : Estimation du diabète par la FID en 2013 (5) 7 Le diabète est présent dans tous les pays sans programmes efficaces de prévention et de gestion, le fardeau de cette maladie ne cessera d’augmenter à travers le monde. Le diabète de type 2 représente 85% à 95% de l’ensemble des cas de diabète dans les pays à revenu élevé et peut être même plus dans les pays à faible et moyen revenu. Le diabète de type 2 est une maladie courante et un problème de santé mondial grave. Dans la plupart des pays la maladie a augmenté parallèlement au vieillissement de la population, à la modification des habitudes alimentaires, à la diminution de l’activité physique et à l’apparition de pratique peu saine. Le diabète de type 1 bien que moins fréquent que le diabète de type 2, augmente chaque année dans les pays riches et pauvres. Dans la plupart des pays à revenu élevé, la majorité des enfants et adolescents atteints de diabète présentent un diabète de type 1 (95). 3. PHYSIOPATHOLOGIE 3.1. DIABETE DE TYPE 1 Le diabète de type 1 est une maladie auto immune correspondant à la destruction progressive des cellules β des ilots de Langerhans du pancréas qui normalement synthétisent l’insuline. L’évolution vers l’insulinopénie est très étalée dans le temps. L’hyperglycémie apparait lorsqu’environ 90% des cellules β ont été détruites. La survenue du diabète de type 1 nécessite : – Des facteurs génétiques prédisposant – Des facteurs déclenchants – Le développement du processus auto-immun 8  Facteurs génétiques prédisposant L’existence d’un terrain génétique de susceptibilité au diabète de type 1 est démontrée. Le déterminisme de la maladie est polygénique. Des études ont permis de localiser des régions génétiques impliquées dans la susceptibilité au diabète de type 1. La région génétique de plus forte susceptibilité appelée IDDM1 est située sur le bras court du chromosome 6. Cette région est celle du complexe majeur d’histocompatibilité (44).  Facteurs déclenchant Des facteurs environnementaux pourraient être impliqués dans la mise en route du processus auto-immun : – Infection virale : virus de la rubéole, CMV, virus ourlien… – Facteurs diététiques : introduction précoce du lait de vache dans l’alimentation du nouveau-né – Facteurs toxiques Il ne faut pas confondre avec les facteurs déclenchants immédiats de l’hyperglycémie révélatrice du diabète comme les facteurs émotionnels, les pathologies intercurrentes, retrouvés dans les semaines précédant la découverte de la maladie. Il s’agit alors d’un facteur de « décompensation » révélateur de la maladie, mais pas un facteur déclenchant le processus auto-immun, celui-ci étant probablement en cours depuis des mois, voire des années (44).  Le développement du processus auto-immun Il a pour cible les cellules β des ilots de Langerhans du pancréas, où se développe une insulite avec infiltration lymphoplasmocytaire et réaction inflammatoire. 9 L’immunité cellulaire joue un rôle prépondérant, notamment par l’activation des lymphocytes T4, responsables de l’initiation de la réponse immunitaire, et par l’effet destructeur sur les cellules β des lymphocytes T8 cytotoxiques. Le rôle des auto-Ac dans la destruction des cellules β semble être secondaire. Le processus auto-immun dans le diabète de type 1 s’accompagne de l’apparition d’auto-Ac et l’un des auto-Ac circulant est détectable dans 85% des cas. Il s’agit de l’anticorps anti-cellules des ilots (ICA). Ils sont très spécifiques du diabète de type 1 et sont détectables chez les sujets jeunes. Ils disparaissent par la suite chez la majorité des patients .

DIABETE DE TYPE 2

Certaines études ont montré une perte importante et précoce de la fonction cellulaire beta en réponse au glucose intraveineux, avec parallèlement une faible aggravation de l’insulinorésistance dans le temps faisant de la perte de la fonction β un acteur majeur de la physiopathologie du diabète de type 2 

ATTEINTE DE LA FONCTION ET DE LA CAPACITE SECRETOIRE INSULINIQUE DU PANCREAS

Chez un sujet normal, l’insulinosécrétion est proportionnelle à la sensibilité périphérique au glucose, et maintient l’homéostasie du glucose à jeun ou en post prandial a des valeurs dites normales. Un déficit de l’insulinosécrétion est à l’origine d’une hyperglycémie chronique définissant le diabète de type 2. L’origine de ce déficit est multiple : – soit une anomalie fonctionnelle des ilots – soit une diminution de leur nombre – soit les deux 10  Anomalie fonctionnelle des cellules β Deux mécanismes peuvent être à l’ origine d’une altération fonctionnelle des cellules β, il s’agit de la glucotoxicité et de la lipotoxicité. Pour la glucotoxicité, il est démontré qu’une hyperglycémie prolongée était à l’ origine d’une détérioration de la capacité sécrétoire d’insuline gluco-induite. La cellule beta possède des transporteurs de glucose de type GLUT-2 dont le nombre et l’affinité pour le glucose sont régulés par le niveau glycémique. Une hyperglycémie chronique diminuerait le nombre et l’affinité des récepteurs et donc diminuerait la glycolyse intra-ilot qui est un signal d’induction de l’insulinosécrétion (10). En ce qui concerne la lipotoxicité, des tests ont démontré qu’une diffusion prolongée d’acide gras désensibilise l’ilot au stimulus du glucose chez l’animal et chez le sujet obèse (16).  Diminution du nombre de cellules β A la découverte du diabète, la sécrétion d’insuline est déjà diminuée de 50% et deux mécanismes physiologiques serait potentiellement à l’ origine d’une perte de masse cellulaire : – L’apoptose excessive serait un élément majeur dans la physiopathologie du diabète de type 2 avec une surexpression des gênes de la balance pro-apoptotique. Le mécanisme d’apoptose fait intervenir le facteur de transcription NF-kB et une surproduction de NOS, le tout associé à une surproduction de céramides modulant l’expression de Bcl-2, gênes régulateurs de l’apoptose. Ce mécanisme peut être présent à l’état basal mais peut être aussi majoré par la glucotoxicité et la lipotoxicité (58). – Le polypeptique amyloïde de l’ilot est produit en parallèle de l’insuline puisque leur gêne respectif partage le même promoteur. L’hyperinsulinisme lié au diabète entraine une surproduction de ce polypeptide conduisant à leur précipitation et à la formation de fibrilles à 11 l’origine de la dégénérescence de l’ilot. Il existe un phénomène de glycation associes. Les fibrilles augmentent l’expression des gènes proapoptotiques, participent au stress oxydatif et activent les canaux transmembranaires prolongeant l’augmentation du calcium intracellulaire, lui-même facteur d’apoptose (4).

INSULINORESISTANCE MUSCULAIRE ET ADIPOCYTAIRE

Plusieurs mécanismes sont à l’origine de l’insulinorésistance périphérique inhérente à l’apparition du diabète.  Anomalie des voies de signalisation de l’insuline Un des mécanismes les plus importants à l’origine de l’insulinorésistance serait une entrave à l’activation du glycogène synthase (GSk3). En effet, on le retrouve chez les sujets apparentés à des sujets diabétiques ou chez les intolérants au glucose. L’origine de cette entrave, soit innée, soit acquise par les facteurs environnementaux, reste encore à déterminer. La protéine kinase C ainsi que la tyrosine phosphate 1B représentent aussi des acteurs dans l’insulinorésistance de par leur action inhibitrice dans la chaine de signalisation (99).  Anomalie d’origine hormonale L’hormone principalement concernée est la 11-β-hydroxystéroide déshydrogénase de type 1 permettant la synthèse du cortisol actif à partir de la cortisone inactive, dont l’expression intramusculaire est augmentée chez l’insulinorésistant. Un excès de corticostéroïdes au niveau d’un tissu cible comme le muscle est délétère pour le métabolisme glucidique puisqu’il inhibe localement l’action de l’insuline et donc, induit une insulinorésistance (129). 12  Anomalie vasculaire Un défaut de vascularisation a plusieurs conséquences conduisant à l’insulinorésistance : tout d’abord, une diminution du flux sanguin entraine une clairance modifiée des triglycérides et un apport diminuée du glucose et de l’insuline au muscle. Il apparait donc un gradient insulinémique entre le secteur plasmatique et interstitiel dont l’importance est corrélée au degré d’insulinorésistance. De même, l’altération de la fonction endothéliale à l’ origine du défaut de vascularisation aggrave le phénomène d’insulinorésistance en freinant le transport trans-capillaire (81).  Rôles des acides gras libres et des acides gras intramusculaires La relation qui lie les acides gras circulants, le tissu adipeux et le muscle, est un facteur important dans l’insulinorésistance. Un des éléments majeurs est l’inhibition de l’héxokinase musculaire et donc du transport et de la phosphorylation du glucose, par les acides gras libres (105). Les acides gras libres possèdent des effets délétères comme la diminution de la clairance métabolique de l’insuline ainsi que la diminution de l’insulinosécrétion. L’origine de cet excès d’acides gras circulant résulte d’une part de l’augmentation de la masse grasse, d’autre part de l’altération de l’effet de l’insuline sur des tissus adipeux avec diminution de la captation des acides gras par le muscle (8). Cette diminution de la captation d’acide gras est liée à un excès de lipides intramusculaires dont l’hypothèse d’une corrélation avec une surexpression de la lipoprotéine lipase musculaire a été évoquée chez les sujets présentant une glycémie élevée et une insulinorésistance .