Etude de l’immunité induite par la région DIMORPHIQUE RIII d’Erythrocyte Binding Antigen 175 de Plasmodium falciparum

Paludisme

Le parasite

Classification

Le parasite appartient au phylum des Apicomplexa, à la classe des Sporozoea, Super ordre des Coccididia, Ordre des Eucoccidia Sous-ordre des Haemosporina à la famille des Plasmodiidae et au genre Plasmodium.
Cinq espèces de Plasmodium sont responsables de paludisme humain: P. falciparum la plus redoutable car mortelle, P. ovale, P.malariae, P.vivax et P. knowlesi découverte en Asie qui est une espèce d’origine simienne mais affecte les hommes.

Morphologie des espèces de Plasmodium parasites de l’homme

Sur frottis sanguin ou goutte épaisse, ils apparaissent avec un noyau rouge et un cytoplasme bleu après coloration à la solution de Giemsa. Tous les stades peuvent être ou non rencontrés : trophozoïte, schizonte, gamétocyte.

Biologie

Habitat

Le parasite est retrouvé au niveau du foie et du sang chez l’homme ; au niveau du tube digestif et des glandes salivaires chez le moustique.

Cycle évolutif 

Il comporte trois étapes dont deux se déroulent chez l’homme et une chez le moustique.

Le stade tissulaire ou la schizogonie hépatique

Lors de son repas sanguin, l’anophèle femelle va injecter des sporozoïtes contenus au niveau de ses glandes salivaires à l’homme. Ces sporozoïtes sont des éléments fusiformes allongés et mobiles qui vont circuler dans le sang et arriver au niveau du foie pour poursuivre leur développement. Après pénétration dans l’hépatocyte, le sporozoïte s’arrondit pour donner une cellule appelée trophozoïte.
Le trophozoïte va croître son noyau pour donner le trophozoïte âgé.
Celui ci se transforme en schizonte qui subit une division de son noyau en plusieurs petits noyaux. Le schizonte qui contient plusieurs petits noyaux bourre la cellule hépatique qui va éclater. Le temps depuis la pénétration du sporozoïte dans la cellule hépatique jusqu’à son éclatement dure 3 semaines.
Certaines espèces comme P. ovale et P. vivax peuvent avoir un développement ralenti au niveau du premier cycle. Ils restent bloqués à l’état d’hypnose et sont appelés hypnozoïtes. Ce n’est que tardivement que les hypnozoïtes reprennent leur développement et favorisent l’éclatement de l’hépatocyte. Ces espèces sont responsables des rechutes tardives. Le schizonte va donner le mérozoïte.

Le stade sanguin ou schizogonie érythrocytaire

La cellule hépatique libère les mérozoïtes dont certains seront phagocytés mais le plus grand nombre va venir parasiter les globules rouges (GR) et se transformer en trophozoïte jeune. Ce dernier se développe et donne le trophozoïte âgé qui subit une phase de développement nucléaire et de division donnant le schizonte ou la rosace. Finalement, la cellule sanguine est bourrée de Plasmodium. Elle va éclater pour libérer les mérozoïtes et des pigments. Ce cycle dure 48 heures depuis l’infiltration dans la cellule jusqu’à son éclatement pour P. falciparum, P. vivax et P. ovale et 72 heures pour P. malariae.
Cette phase est responsable de l’accès fébrile qui est simultané à l’éclatement des cellules sanguines.
Certains mérozoïtes vont parasiter à nouveau d’autres cellules sanguines réalisant ainsi d’autres cycles de développement tandis que d’autres se dotent d’un potentiel sexué et se transforment en gamétocytes mâles et femelles.

La sporogonie

En prenant son repas sanguin chez un individu infesté, l’anophèle femelle va absorber des GR sains et des GR parasités pouvant contenir différents stades parasitaires. Les trophozoïtes et les schizontes sont digérés, seuls les gamétocytes poursuivront leur développement chez l’anophèle.
Le gamétocyte femelle se transforme en gamète ou macrogamète qui est immobile tandis que le male se subdivise en 8 microgamétes qui vont se dégager de la cellule par exflagellation.
Les microgamètes sont mobiles, ils migrent pour aller à la rencontre du macrogamète pour la formation d’un ookinète qui est un oeuf mobile.

Apical membrane antigen 1 (AMA1)

Cette protéine a été d’abord identifiée chez P. knowlesi. L’orthologue de cette protéine chez P. falciparum a été nommé apical membrane antigene1 (AMAl)
Le suivi de la synthèse de cette protéine montre que AMAl est d’abord localisé au niveau du goulot des rhoptries mais après rupture des schizontes elle est détectée à la surface des mérozoïtes.

Erythrocyte-binding antigen (EBA-175)

EBA est une protéine de P. falciparum qui a été identifiée à partir de surnageant de culture parasitaire. C’est une protéine de 175kDa (EBA-175) qui sert de ligand au mérozoïte. Le gène codant pour EBA-175 et les gènes orthologues, qui codent pour des protéines, qui servent de ligand aux mérozoïtes de P. knowlesi et P. vivax (connus sous le nom de Duffy binding) ont été clonés et séquencés.
Ces molécules sont localisées au niveau des micronémes du mérozoïte et appartiennent a la famille des Erythrocyte-Binding Proteins. Une région riche en cystéine (EBA-175RII) a été identifiée dans toutes les trois protéines. Récemment le domaine RII a fait l’objet de nombreuses études pour le développement vaccinal. L’immunisation de quatre singes Aotus avec le RII recombinant avec deux doses (immunisation avec l’ADN suivie d’un rappel avec la protéine recombinante) protégeait trois quart de ces derniers contre P. falciparum. Cependant l’immunisation avec l’ADN ou la protéine recombinante n’entraînait aucune protection [47].

Rhoptry-associated proteins land 2 (RAPl et RAP2)

RAPI et RAP2 de P. falciparum sont localisées dans les rhoptries du parasite. Les gènes qui codent pour RAPl et RAP2 ont été clonés et séquencés. Plusieurs études ont montré que RAPl et RAP2 sont de potentiels candidats vaccins. Les anticorps monoclonaux dirigés contre RAPl bloquent la pénétration des mérozoïtes dans les globules rouges.

P. falciparum érythrocyte membrane protéine 1 (PfEMPl)

PfEMPl est une molécule de 200 à 350 kD présente à la surface des érythrocytes infectés.
Elle est codée par la famille du gène var. Les formes recombinantes de cette molécule provoquent une agglutination avec des anticorps homologues mais pas avec les hétérologues. Chaque érythrocyte infecté exprime sa surface une seule forme de PfEMPl.

Le vecteur 

Le vecteur du paludisme est un moustique appartenant à la famille des Culicidés à la sous famille des Anophelinés.
Seuls les moustiques du genre Anopheles assurent la transmission du paludisme. Parmi les nombreuses espèces d’anophèles, seule une cinquantaine joue actuellement un rôle dans la transmission ; 20 assurant l’essentiel de la transmission dans le monde les plus redoutables sont les espèces anthropophiles.
A. gambiae (saison des pluies) et A. funestus (saison sèche) constituent plus de 98% des espèces retrouvées au Sénégal.
En Afrique sub-saharienne les vecteurs du paludisme appartiennent à une douzaine d’espèces avec une compétence vectorielle (aptitude à transmettre le parasite) très variable.
La diversité des comportements entre espèces et au sein d’une même espèce d’anophèles ainsi que les conditions climatiques, géographiques et l’action de l’homme sur le milieu conditionnent le niveau du contact homme / vecteur et les différents faciès épidémiologiques du paludisme.
Les anophèles sont avant tout des moustiques ruraux et se rencontrent en théorie moins en ville.

Immunité antipalustre

Immunité innée 

Au cours d’une infection palustre l’organisme humain se défend par deux mécanismes immunitaires :
-L’immunité naturelle ou innée : cette résistance se traduit chez l’homme par un état réfractaire au parasite dès le premier contact, relevant de la constitution génétique de l’homme.
Les mécanismes qui déterminent cette résistance innée impliquent les paramètres biologiques influant sur le parasite et la susceptibilité de l’hôte selon l’âge, la race, le sexe.
L’existence de facteurs génétiques conférant à certains sujets une immunité naturelle, au moins partielle, très probable. On évoque des facteurs érythrocytaires (trait drépanocytaire ou sujet AS), déficit en G6PD, groupe sanguin Duffy négatif) et des facteurs non érythrocytaires (groupe HLA, polymorphisme de la réponse immune, facteurs ethniques, etc.)

Réponse immune dirigée contre les formes intra érythrocytaires

Au cours de la schizogonie érythrocytaire l’organisme réagit en mettant en place une défense immunitaire.
Celle-ci s’effectue principalement par des anticorps dirigés contre les mérozoïtes et les érythrocytes parasités. Ce sont des immunoglobulines G (IgG) cytophiliques qui activent les fonctions effectrices cytotoxiques et phagocytaires des neutrophiles et des monocytes [42]. Le paludisme implique aussi une production élevée d’immunoglobuline E (IgE). Le complexe immun IgEantigène est impliqué dans l’activation des monocytes qui produisent du monoxyde d’azote qui est toxique pour les mérozoïtes. Les études attestent que ce complexe immun peut contribuer à la pathogénie de l’infection palustre. La surproduction locale du Tumor Necrosis factor (TNF) par les monocytes activés est un facteur de pathogénicité majeur de l’infection à P. falciparum [58].
Les travaux d’expérimentation sur le modèle animal, (Miller 2001), ont montré que les antigènes AMA1 induisent une réponse immune de type humorale qui bloque la pénétration des mérozoïtes dans les globules rouges.
Les mêmes travaux ont montré que les Merozoïtes Surface Antigène 1 (MSP1) sont très immunogènes et induisent une réponse de type humorale.

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