ETUDE DE LA POPULATION DE LYMPHOCYTES T PRODUCTEURS D’IL-17

Le paradigme Th1-Th2-Th17

Dans les années 1970, les cellules T ont été divisées en deux groupes grâce à la présence de marqueurs à la surface des cellules : CD4 et CD8. Les CD8+ ont un rôle de lyse des cellules (lymphocytes T cytotoxiques), et les CD4+ d’aide à la synthèse d’anticorps (lymphocytes T « helpers ») (revue dans (41)). En 1986, les lymphocytes T CD4+ ont à leur tour été divisés en deux groupes : Th1 et Th2 (42-44). Ces deux groupes de cellules existent et se distinguent par un profil différent de cytokines sécrétées après activation ainsi que par des fonctions régulatrices et effectrices différentes. Pendant plus de vingt ans, les chercheurs et les étudiants en immunologie ont travaillé avec ce paradigme de différentiation des cellules CD4+ « helpers » de type Th1 pour l’immunité cellulaire et de type Th2 pour l’immunité humorale. L’IL-17A est une cytokine avec des propriétés proinflammatoires qui a été mise en évidence en 1993 et dont le rôle et la fonction sont étudiés depuis quelques années (revue dans (45)). Elle appartient à la famille de l’IL-17 qui est composée de six membres (IL-17A à F). L’IL17A (que nous appelleront IL-17 dans la suite de ce document) a été caractérisée comme étant induite par l’IL-23 dans des cellules T CD4+ (46, 47). Les caractéristiques moléculaires des cellules CD4+ productrices d’IL-17 étant différentes des caractéristiques des cellules Th1 et Th2, elles ont alors été nommées « Th17 » (47) (figure 7, tirée de (48)). Figure 7: Schéma de différentiation des lymphocytes T CD4+ .

Les Th17 chez la souris

Depuis l’identification de cette population de lymphocytes, de nombreuses équipes ont étudié plus en avant les Th17 dans le modèle murin (revue dans (49, 50)). Les premiers travaux montrent que cette population est inhibée par les cytokines de type Th1 (IFN-γ) ou Th2 (IL-4) (51, 52). Le TGF-β est décrit comme étant une cytokine critique pour l’engagement des Th17 en coopération avec l’IL-6 (53-55). Les cellules T régulatrices (Treg) représentent un autre type de cellules T CD4+ inductibles, mais leur rôle est de réprimer la réponse immune. Ces deux populations (Th17 et Treg) bien qu’ayant des rôles opposés sont reliées par une cytokine commune : le TGF-β. Si les cellules CD4+ naïves sont activées par le TGF-β en coopération avec l’Acide Rétinoïque ou l’IL-2, elles se différentieront alors en Treg grâce à l’activation du facteur de transcription FOXP3 (56, 57). Au contraire, l’activation par le TGF-β en coopération avec l’IL-6 et l’IL-21 entraîne la différentiation en Th17 via le 31 facteur de transcription RORγt (58-60) (figure 8, tirée de (49)). Figure 8: Etat des connaissances des voies de différentiation des lymphocytes T CD4+ chez la souris et chez l’homme. L’engagement d’une cellule dans une voie de différentiation se fait par l’action de facteurs de transcription lignages spécifiques en plus de l’action de l’environnement de cytokines.

Le facteur TBET est important pour les cellules Th1 et GATA3 pour les Th2. STAT3 est décrit comme un des facteurs importants dans la différentiation Th17, certainement à cause de son implication dans la réponse à de nombreuses cytokines dont l’IL6 (56, 61). RORγt serait un régulateur clé de la différentiation en Th17 (62). RORγt est induit 32 par le TGF-β et l’IL-6, et les souris RORC-/- n’ont pas de Th17. IRF4 semble aussi jouer un rôle certainement dans l’induction de RORγt en plus de celui joué sur la différentiation Th2 (63). L’effet de l’IL-23 n’est pas encore résolu. Les premiers travaux montrent que l’IL-23 aurait un rôle dans l’activation de la sécrétion de l’IL-17 plus que dans leur différentiation (47). Le rôle de l’IL-1β est peu connu, mais est avancé par certaines équipes (64). De très nombreuses études in vivo et in vitro sont réalisées chez la souris et permettent d’avoir un modèle complexe, mais qui reste néanmoins encore incomplet aujourd’hui.

Les Th17 chez l’homme

Chez l’homme, la population Th17 est peu décrite (figure 7). Les premières études ont d’abord porté sur l’identification de marqueurs phénotypiques de ces cellules (65-67). Les quatre premiers groupes qui ont étudié les voies de différentiation de ces cellules sont arrivés à des résultats contradictoires et différents du modèle murin (68-71). Ils suggèrent tous que le TGF-β n’est pas requis pour la différentiation en cellules productrices d’IL-17. Le TGF-β serait même inhibiteur dans trois études (68, 69, 71). L’IL-6 a été montrée comme ayant une activité inhibitrice de cette différentiation dans une étude (69) et redondante dans trois autres (68, 70, 71). L’IL-1β a été identifiée comme un régulateur positif de cette population dans deux études (68, 69), tandis que l’IL-21, testée dans une étude, ne semble pas indispensable (71). Quand à l’IL-23, elle a été décrite comme ayant la capacité d’accroître le développement des cellules T productrices d’IL-17 dans les quatre études (68-71). La différentiation de ces cellules est donc mal connue et les données disponibles en 2007 ne permettent pas d’établir un modèle consensuel. Des études complémentaires viendront ensuite enrichir ce modèle en 2008 (72-76). Au vu de ces données, il nous a semblé important de voir comment nous pouvions disséquer ce modèle.